معلومة

هل تزداد وتيرة الرعاش بشكل عام مع تقدم مرض باركنسون؟

هل تزداد وتيرة الرعاش بشكل عام مع تقدم مرض باركنسون؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد كنت أحاول البحث في هذا السؤال ، لكن معظم المجلات الإلكترونية ، إن لم تكن كلها ، تتطلب اشتراكًا مكلفًا ، والدراسات المنشورة تبحث في تواتر الهزات فيما يتعلق بالعوامل الأخرى.

يتعلق سؤالي بمعدل تكرار الرعاش ، بدءًا من البداية المبكرة وحتى المراحل اللاحقة من مرض باركنسون - على مدار مسار المرض ، وبدون العلاج بالعقاقير (مثل L-dopa) ، هل يزداد تكرار الرعاش بشكل عام؟


عادة ما يظل تكرار الرعاش ثابتًا بالنسبة للشخص. Levadopa (sinemet) لا يغير التردد.

عادةً ما يكون تردد الرعاش في النطاق من 3 هرتز إلى 7 هرتز. هناك عبارة شائعة عند التعامل مع PWP (الشخص المصاب بمرض باركنسون). إذا رأيت PWP واحدًا ، فقد رأيت PWP واحدًا.

حاليًا أنا جزء من دراسة أجرتها مؤسسة Micheal J Fox Foundation باستخدام ساعات Pebble والهواتف الذكية لمراقبة PD.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1014720/ Hughes AJ، Daniel SE، Kilford L، Lees AJ (1992) دقة التشخيص السريري لمرض باركنسون: دراسة سريرية باثولوجية لـ 100 حالة . J Neurol Neurosurg Psychiatry 55: 181-184.

https://blog.getpebble.com/2014/08/25/mjff-intel-parkinsons/


أظهرت النتائج الواعدة من تجربة سريرية تجريبية حديثة أن التحفيز العميق للدماغ قد يكون فعالًا في علاج المرحلة المبكرة من المرض.

مرض باركنسون هو مرض تنكسي عصبي تدريجي ، مما يعني أن خلايا الدماغ سوف تموت باستمرار مع استمرار المرض. إن خلايا الدماغ التي تتأثر بشكل أساسي بمرض باركنسون هي تلك التي تنتج مادة الدوبامين ، وهي مادة كيميائية في الدماغ معروفة بأهميتها في التحكم في حركة الجسم. ما يترجم إليه هذا من حيث الأعراض هو تطور المرض الذي تزداد فيه قدرة المريض على التحكم في الحركة سوءًا بمرور الوقت. يبدأ المرضى في الشعور بهزة طفيفة أثناء الراحة ، والتي تتطور إلى تصلب وفقدان التوازن. في المراحل المتقدمة من المرض يفقد المريض القدرة على المشي أو الوقوف.

ظل العلاج الحالي لمرضى مرض باركنسون على حاله إلى حد كبير خلال الستين عامًا الماضية. ليفودوبا ، مادة كيميائية يتم تحويلها إلى دوبامين في الدماغ ، تستخدم كعلاج بديل. والغرض من ذلك هو تجديد الدوبامين الذي يُفقد باستمرار لمرضى مرض باركنسون. في حين أن علاج ليفودوبا فعال في إدارة الأعراض التي تظهر في مرض باركنسون ، تصبح الفوائد عمومًا أقل اتساقًا بمرور الوقت. الدواء غير قادر في النهاية على إبطاء تقدم المرض. بشكل عام ، مع تقدم مرض باركنسون ، سيتلقى المرضى عادةً مجموعة من الأدوية الأخرى بالإضافة إلى ليفودوبا. وتشمل هذه الأدوية COMT ، التي تحاكي الدوبامين ، أو الأدوية المعروفة باسم مثبطات MAO-B التي تعمل على إبطاء الانهيار الطبيعي للدوبامين.

بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون أو يتوقفون عن الاستجابة للأدوية ، هناك إجراء جراحي متاح. هذا العلاج ، المسمى DBS أو التحفيز العميق للدماغ ، يشبه إدخال "منظم ضربات القلب" في الدماغ. يقوم الجراح بزرع أقطاب كهربائية في الدماغ ترسل نبضات كهربائية لتحفيز إطلاق خلايا الدماغ. العلماء لديهم أدلة على أن هذه النبضات الكهربائية تعمل على إعادة تنظيم التنشيط الطبيعي لخلايا الدماغ التي لم يتم تنظيمها نتيجة لمرض باركنسون ، وهذا يساعد في النهاية على السيطرة على أعراض المرض. في حين أن هذا النوع من الإجراءات مخصص بشكل عام للمرضى الذين يعانون من مرض باركنسون المتقدم ، فقد حقق الباحثون مؤخرًا فيما إذا كان التحفيز العميق للدماغ يمكن أن يكون مفيدًا لمرضى مرض باركنسون في المرحلة المبكرة أيضًا.

هذا هو المكان في الدماغ حيث يتم وضع الأقطاب الكهربائية لعلاج DBS. أندريشورن / CC BY-SA

في المركز الطبي بجامعة فاندربيلت ، أكمل العلماء دراسة متابعة لتجربة سريرية تجريبية تم فيها إعطاء مرضى باركنسون في المراحل المبكرة من مرض باركنسون DBS بالإضافة إلى أدويتهم. تمت مقارنة هؤلاء المرضى مع مرضى آخرين في المرحلة المبكرة لم يتلقوا سوى الدواء. نظر الباحثون في نتائج المرضى بعد خمس سنوات ، ووجدوا أن المرضى الذين تلقوا كلًا من الأدوية و DBS كانوا أفضل حالًا في مجموعة متنوعة من مقاييس نتائج مرض باركنسون.

على سبيل المثال ، وجد أن المرضى الذين تلقوا كل من DBS والأدوية يحتاجون إلى جرعات أقل بكثير من ليفودوبا من مرضى المرحلة المبكرة الذين لم يخضعوا لـ DBS. في المتوسط ​​، كان لدى المرضى الذين تلقوا كل من DBS والأدوية زيادة في جرعة الدواء التي كانت تقارب نصف المرضى الذين لم يخضعوا لـ DBS. كما أنهم كانوا أقل عرضة بخمس مرات للإصابة برعاش أثناء الراحة ، وكانوا أقل عرضة بخمسة عشر مرة لاحتياجهم لأنواع متعددة من أدوية مرض باركنسون.

مجتمعة ، خلص الباحثون إلى أن التطبيق المبكر للتحفيز العميق للدماغ قد يقلل من خطر تطور مرض باركنسون. إذا كانت نتائج التجارب المستقبلية تدعم هذه النتائج المبكرة ، فإن إضافة التحفيز العميق للدماغ إلى علاج المرحلة المبكرة من مرض باركنسون قد يعني نتيجة أفضل وتطور أبطأ للمرض للمرضى. ينتقل الباحثون الآن إلى تجربة أوسع نطاقًا من أجل التحقيق بشكل كامل في إمكانية تحفيز الحث العميق للدماغ لإبطاء تقدم مرض باركنسون. إذا نجح هذا العلاج الجديد ، فقد يكون اكتشافًا بارزًا لرعاية مرض باركنسون.

المنشورات ذات الصلة:


الخرف المصحوب بأجسام ليوي

  • الخرف مع أجسام ليوي (DLB) هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي تتراكم فيه رواسب غير طبيعية من بروتين يسمى ألفا سينوكلين في مناطق متعددة من الدماغ.
  • يسبب DLB أولاً مشاكل تقدمية في الذاكرة وتقلبات في التفكير ، فضلاً عن الهلوسة. تنضم هذه الأعراض لاحقًا أثناء المرض إلى داء باركنسون مع البطء والتصلب وأعراض أخرى مشابهة لمرض باركنسون.
  • بينما يوجد نفس البروتين غير الطبيعي (alpha synuclein) في أدمغة الأشخاص المصابين بالـ PD ، عندما يطور الأفراد المصابون بالـ PD مشاكل في الذاكرة والتفكير ، فإنها تميل إلى الحدوث لاحقًا أثناء مرضهم.
  • لا توجد علاجات محددة لـ DLB. يركز العلاج على الأعراض.

فهم علم الأمراض

يتكون الجهاز العصبي من وحدات فردية تسمى الخلايا العصبية أو الخلايا العصبية. تعمل الخلايا العصبية بمثابة "شبكة اتصال" داخل الدماغ وفي جميع أنحاء جسم الشخص و rsquos. يتطور مرض باركنسون ورسكووس عندما تفشل الخلايا العصبية في الدماغ وأماكن أخرى في الجهاز العصبي في العمل بشكل طبيعي أو تموت. الأعراض المميزة ل PD و [مدش] بطء الحركة ، والرعشة ، وعدم الاستقرار الوضعي ، والصلابة و [مدش] تنتج في المقام الأول من موت الخلايا العصبية في المادة السوداء ، وهي منطقة في الدماغ المتوسط ​​حاسمة للتحكم الحركي.

من أجل التواصل ، تستخدم الخلايا العصبية مراسلات كيميائية تسمى الناقلات العصبية. ترسل الناقلات العصبية المعلومات بين الخلايا العصبية عن طريق عبور المسافة بينهما ، والتي تسمى المشبك. عادة ، الخلايا العصبية في المادة السوداء تنتج ناقل عصبي يعرف باسم الدوبامين. يعتبر الدوبامين ضروريًا للحركة ويساعد في نقل الرسائل داخل الدماغ للتأكد من أن العضلات تنتج حركة سلسة وهادفة. ينتج عن فقدان الدوبامين أنماط غير طبيعية لإطلاق الأعصاب تعيق الحركة. بحلول الوقت الذي يتم فيه تشخيص مرض باركنسون ورسكووس ، فقد معظم الناس ما يقدر بنحو 60 إلى 80 في المائة من الخلايا المنتجة للدوبامين في المادة السوداء.

في حين أن فقدان الدوبامين مسؤول عن السمات المميزة للمرض ، كشفت الدراسات الحديثة أن عددًا من أنظمة الدماغ الأخرى قد تضررت أيضًا. وتشمل هذه الهياكل الدماغية التي تنظم المسارات الكيميائية التي تعتمد على النوربينفرين ، والسيروتونين ، والأستيل كولين. قد تكون التغييرات في هذه الناقلات العصبية والدوائر مسؤولة عن العديد من الميزات غير الحركية للـ PD.

هناك عامل يُعتقد أنه يلعب دورًا أساسيًا في تطوير شلل الرعاش يتضمن تشوهات في بروتين يسمى ألفا سينوكلين. في الدماغ الطبيعي ، يقع alpha-synuclein في الخلايا العصبية في هياكل متخصصة تسمى المحطات قبل المشبكية. تطلق هذه المحطات الناقلات العصبية التي تحمل الإشارات بين الخلايا العصبية. يعد نظام الإشارات هذا أمرًا حيويًا لوظيفة الدماغ الطبيعية.

بينما ترتبط وظائف alpha-synuclein العادية بتخزين وإطلاق النواقل العصبية ، تشير الدلائل إلى أن تراكم alpha-synuclein المفرط وغير الطبيعي يلعب دورًا رئيسيًا في تطوير PD. هناك أمثلة نادرة للعائلات التي ثبت فيها أن طفرات جينية معينة في alpha-synuclein تتسبب في اختلال بروتين alpha-synuclein في تكوين غير طبيعي. لا يوجد لدى معظم الأفراد المصابين بالـ PD طفرة في alpha-synuclein ، ولكن حتى في حالة عدم وجود طفرة ، ترتبط كل حالة من حالات PD تقريبًا بتراكم alpha-synuclein غير الطبيعي وغير المنتظم. عندما يتراكم البروتين الخاطئ ، فإنه يتجمع معًا في تكتلات ، أو مجموعات ، تتحد معًا لتشكل خيوطًا بروتينية دقيقة تسمى الألياف. الألياف هي اللبنات الأساسية لأجسام ليوي ، وهي هياكل غير طبيعية تتشكل داخل الخلايا العصبية في المادة السوداء وفي أي مكان آخر في الدماغ. تُعد أجسام ليوي علامة مرضية مميزة لمرض شلل الرعاش. تشير الأبحاث إلى أن التراكم الضار لألفا سينوكلين قد يؤثر على الوظيفة الطبيعية ويؤدي إلى موت الخلايا العصبية.

تم اكتشاف جثث ليوي منذ أكثر من 100 عام ، ولا تزال هناك أسئلة بدون إجابة حول دورها في المرض. توجد في دماغ كل مريض مصاب بمرض شلل الرعاش تقريبًا ، ولكن ما إذا كانت أجسام ليوي نفسها تساهم في موت الخلايا العصبية لا يزال غير واضح. بدلاً من ذلك ، قد يكون تراكم البروتين في أجسام ليوي جزءًا من محاولة فاشلة لحماية الخلية من سمية تكتلات ألفا سينوكلين.

يتمثل الهدف الرئيسي للباحثين في المضي قدمًا في فهم الوظائف الطبيعية وغير الطبيعية لـ alpha-synuclein وعلاقتها بالطفرات الجينية التي تؤثر على PD.

في العقد الماضي ، اكتشف الباحثون الممولون من NINDS الكثير عن العوامل الوراثية التي تساهم في شلل الرعاش. في معظم الحالات ، يكون سبب شلل الرعاش غير معروف ، ومع ذلك ، يمكن أن تُعزى نسبة صغيرة من الحالات إلى عوامل وراثية. ما يقدر بنحو 15 إلى 25 في المائة من الأشخاص المصابين بمرض باركنسون ورسكووس لديهم تاريخ عائلي للاضطراب. من النادر نسبيًا أن يحدث PD بسبب طفرة واحدة لواحد من عدة جينات محددة. يمثل هذا فقط حوالي 30 بالمائة من الحالات التي يوجد فيها تاريخ عائلي لمرض باركنسون و 3 إلى 5 بالمائة فقط من الحالات المتفرقة وحالات مدش بدون تاريخ عائلي معروف.

يعتقد الباحثون بشكل متزايد أن معظم حالات شلل الرعاش ، إن لم يكن كلها ، ربما تتضمن مكونات وراثية وبيئية. يعد مرض باركنسون المبكر نادرًا نسبيًا ومن المرجح أن يتأثر بالعوامل الوراثية أكثر من أشكال المرض التي تتطور لاحقًا في الحياة.

ساعدت العديد من مشاريع المعاهد الوطنية للصحة في بناء بنية تحتية لأبحاث علم الوراثة PD. وضع مشروع الجينوم البشري ومشروع HapMap الدولي الأساس لهذا البحث ، منتجا أدوات لمساعدة الباحثين في العثور على مساهمات وراثية للأمراض الشائعة. باستخدام هذه الأدوات ، دعم الباحثون دراسة الارتباط الواسع لجينوم مرض باركنسون ورسكووس (PD-GWAS). بتمويل من كل من NINDS والمعهد الوطني للشيخوخة (NIA) ، يهدف هذا الجهد إلى اكتشاف عوامل الخطر الجينية لمرض باركنسون من مجموعات حول العالم. تم تضمين بيانات PD-GWAS من ما يقرب من 14000 شخص يعانون من شلل الرعاش وأكثر من 95000 شخص لا يعانون من شلل الرعاش. من خلال مقارنة هاتين المجموعتين ، يمكن للباحثين تحديد الأنماط في مناطق معينة ، أو مواضع ، من الجينوم البشري حيث من المحتمل أن تتواجد الجينات التي تسبب أو تزيد من خطر الإصابة بمرض باركنسون. يصف الموقع الجيني ، مثل الرمز البريدي ، الحي العام للجين.

استنادًا إلى تحليل بيانات PD-GWAS ومصادر أخرى ، حدد العلماء المموّلون من المعاهد الوطنية للصحة 28 موقعًا يُعتقد أنها مرتبطة بشكل مستقل بمخاطر PD ، وقد تم ربط العديد من المواقع بشكل مؤقت بهذا الاضطراب.

أدت التقنيات الوراثية من الجيل التالي إلى عدد من الاكتشافات الجديدة وسمحت للعلماء بمعرفة المزيد حول العوامل الوراثية التي تساهم في خطر الإصابة باضطراب الشخصية الحدية. كانت النجاحات الأولى نتيجة التنميط الجيني عالي المحتوى ، وهي طريقة لتحديد المتغيرات الشائعة في الجينوم البشري. حاليًا ، هناك قدر كبير من الإثارة فيما يتعلق بأساليب التسلسل الجيني و [مدش] للجيل القادم التي تسمح بالتسلسل السريع لأزواج قاعدة الحمض النووي في مواضع معينة من الجينوم. لقد خفضت هذه الطرق بشكل كبير الوقت والتكاليف المطلوبة لتحديد الجينات المتضمنة في PD وستستمر في تسهيل تحديد الجينات المرتبطة بـ PD في المستقبل.

اختراق آخر في التسلسل الجيني هو NeuroX ، أول شريحة DNA قادرة على تحديد المتغيرات الجينية في جينوم الشخص و rsquos لتحديد أي خطر للإصابة بعدد من الأمراض التنكسية العصبية المتأخرة ، بما في ذلك PD. مشروع مشترك بين NINDS والمحققين في NIA ، تم تطوير شريحة NeuroX كنتيجة لورشة عمل NINDS 2011. أدت ورشة العمل إلى تحليل البيانات من تحقيقات PD-GWAS في جميع أنحاء العالم. ساعدت هذه الدراسات في ربط المتغيرات الجينية والسمات الشائعة بين الأشخاص المصابين بالشلل الدماغي ، مما جعل شريحة NeuroX ممكنة.

على الرغم من هذه الابتكارات ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث لتحديد الجينات المرتبطة بـ PD والعمليات الخلوية التي تدعمها من أجل فهم كيفية مساهمة هذه الوظائف في بداية وتقدم PD. لا يمكن للاختلافات الجينية الشائعة وحدها أن تشرح بشكل كامل كيف تساهم الجينات في خطر الإصابة باضطراب الشخصية الرئوية. بدلاً من ذلك ، يفترض الباحثون أنه يجب أن تكون هناك مساهمات جينية إضافية من متغيرات ليست شائعة بما يكفي لاكتشافها بواسطة تحقيقات PD-GWAS.

معروف الطفرات الجينية

تم العثور على PD الموروث ليكون مرتبطًا بطفرات في عدد من الجينات بما في ذلك SNCA, LRRK2, بارك 2,بارك 7، و الوردي 1. قد يتم التعرف على العديد من الجينات. أظهرت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم أن المتغيرات الشائعة في هذه الجينات تلعب أيضًا دورًا في تغيير مخاطر الحالات المتفرقة.

الطفرات في أنواع أخرى من الجينات ، بما في ذلك GBA، الجين الذي تسبب فيه الطفرة مرض جوشر ورسكووس ، لا يسبب شلل الرعاش ، ولكن يبدو أنه يعدل من خطر الإصابة بهذه الحالة في بعض العائلات. قد تكون هناك أيضًا اختلافات في الجينات الأخرى التي لم يتم تحديدها والتي تساهم في خطر الإصابة بالمرض.

في عام 1997 ، حدد العلماء أول طفرة جينية (SNCA) مرتبطًا بمرض شلل الرعاش بين ثلاث عائلات غير مرتبطة مع العديد من الأفراد المصابين بالشلل الدماغي. ال SNCA يقدم الجين تعليمات لصنع بروتين ألفا سينوكلين ، والذي يوجد عادة في الدماغ وكذلك الأنسجة الأخرى في الجسم. أدى العثور على هذه الطفرة إلى اكتشاف أن تراكمات ألفا سينوكلين كانت المكون الأساسي لجسم ليوي. هذا مثال على كيف يمكن للطفرة النادرة المسببة للمرض أن تلقي الضوء على عملية المرض بأكملها.

PD ذات الصلة بـ SNCA الطفرات الجينية هي صفة جسمية سائدة ، مما يعني أن نسخة واحدة فقط من الجين في كل خلية تكفي لإصابة الشخص. عادةً ما يكون لدى الأشخاص المصابين بهذه الطفرة والدٌ مصاب بالمرض.

على الرغم من أن أكثر من اثني عشر طفرات في SNCA تم ربط الجين بـ PD ، وتعتبر هذه الطفرات سببًا نادرًا نسبيًا للمرض. في بعض الحالات، SNCA يعتقد أن الطفرات الجينية تتسبب في اختلال بروتين ألفا سينوكلين. آخر SNCA تخلق الطفرات نسخًا إضافية من الجين ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج بروتين ألفا سينوكلين. حتى في حالة عدم وجود طفرة ، فإن تراكم السينوكلين غير الطبيعي هو السمة المميزة لمرض شلل الرعاش. تقوم NINDS بتمويل دراسات متعددة تهدف إلى تحديد كيف يمكن أن تسهم المستويات الخاطئة والمفرطة من alpha-synuclein في تطوير PD.

طفرات LRRK2 الجين هو السبب الجيني الأكثر شيوعًا للـ PD. تلعب هذه الطفرات دورًا في حوالي 10 بالمائة من الأشكال الموروثة من شلل الرعاش وحوالي 4 بالمائة من الأشخاص الذين ليس لديهم تاريخ عائلي للمرض. تظهر الدراسات أن واحدة معينة LRRK2 تمثل الطفرة ، G2019S ، ما يصل إلى 20 في المائة من PD في مجموعات محددة ، مثل السكان اليهود الأشكناز.

لا يزال الباحثون يدرسون بالضبط كيف LRRK2 تؤدي الطفرات الجينية إلى الإصابة بمرض باركنسون ، ولكن يبدو أن هذه الطفرات تؤثر على كل من تصنيع البروتينات غير المرغوب فيها والتخلص منها بطرق متعددة. PD المرتبطة بـ LRRK2 تشمل الطفرات الأشكال المبكرة والمتأخرة من المرض. ال LRRK2 الجين هو إنزيم كيناز ، وهو نوع من البروتين يميز الجزيئات داخل الخلايا بمواد كيميائية تسمى مجموعات الفوسفات. هذه العملية ، التي تسمى الفسفرة ، تنظم إنزيمات البروتين عن طريق تحويلها & ldquoon & rdquo أو & ldquooff & rdquo وهي أساسية لوظيفة الخلايا العصبية الأساسية وصحتها.

وجد المحققون المدعومون من NINDS في مركز Udall في جامعة جونز هوبكنز (JHU) ذلك LRRK2 تزيد الطفرات من معدل علامات الجين وبروتين rsquos على البروتينات الريبوسومية ، وهي عنصر أساسي في آلية صنع البروتين داخل الخلايا. يمكن أن يتسبب هذا في قيام الآلة بتصنيع الكثير من البروتينات ، مما يؤدي إلى موت الخلايا.

LRRK2 يُعتقد أيضًا أن الطفرات الجينية تمنع طريقة التخلص من النفايات تسمى الالتهام الذاتي ، وهي العملية التي تقوم بها الخلايا بتفكيك العناصر الغذائية ، وإعادة تدوير المكونات الخلوية ، والتخلص من النفايات غير الصالحة للاستخدام. يعد الالتهام الذاتي وسيلة حاسمة لمراقبة الجودة من خلال تمكين الخلية من القضاء على العضيات التالفة والبروتينات غير الطبيعية.

LRRK2 تمنع الطفرات الجينية نوعًا من الالتهام الذاتي يسمى الالتهام الذاتي بوساطة المرافق. خلال هذا النوع من الالتهام الذاتي ، يصطحب البروتين a & ldquochaperone & rdquo بروتينًا تالفًا إلى الليزوزوم ، والحويصلات الكروية داخل الخلايا التي تحتوي على حمض يساعد في تكسير الجزيئات غير المرغوب فيها. نتيجة لذلك ، فإن LRRK2 قد تؤدي الطفرات الجينية إلى تراكم ألفا سينوكلين في تجمعات سامة داخل الخلايا. يستكشف الباحثون ما إذا كانت بعض المركبات قد تكون قادرة على تجاوز الأمر LRRK2 آثار الطفرة الجينية عن طريق إعادة تشغيل نظام التخلص بوساطة المرافق.

  • جين باركين (بارك 2) / جين لـ PTEN المستحث بالكيناز المفترض 1 ، أو الوردي 1 (بارك 6)

بارك 2 الطفرات هي الطفرات الجينية الأكثر شيوعًا المرتبطة ببداية شلل الرعاش ، والتي تظهر لأول مرة في سن 50 أو أقل. بارك 6 ترتبط الطفرات الجينية أيضًا بالظهور المبكر للـ PD ، لكنها نادرة جدًا. يرتبط كلا النوعين من الطفرات بالـ PD ، مما يعني وجود نسختين متحورتين من الجين في كل خلية وأن أي شخص مصاب قد يكون لديه أبوين غير مصابين يحمل كل منهما نسخة واحدة من الجين المتحور.

تشير النتائج المستخلصة من دراسة ممولة من NINDS إلى أن الأشخاص المصابين بارك 2 تميل الطفرات إلى أن يكون لها تطور أبطأ للمرض مقارنة بأولئك الذين لا يحملونها بارك 2 الطفرات.

الجينات بارك 2, بارك 6, الوردي 1جنبا إلى جنب مع بروتين باركين ، تشارك جميعها في نقاط مختلفة على طول مسار يتحكم في سلامة الميتوكوندريا ، مراكز القوة داخل الخلايا التي تنتج الطاقة من خلال تنظيم عمليات مراقبة الجودة. خلايا الدماغ نشطة بشكل خاص وتعتمد على إمدادات طاقة الميتوكوندريا. على وجه التحديد ، باركين والوردي 1 تنظيم الالتهام الذاتي في الميتوكوندريا و [مدش] عملية تعرف باسم ميتوفاجي. هذه العمليات ضرورية للحفاظ على مجموعة صحية من الميتوكوندريا من خلال توفير وسيلة للقضاء على تلك التي لم تعد تعمل بشكل صحيح.

لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به لفهم ارتباط بارك 2 و بارك 6 الطفرات واختلال وظائف الميتوكوندريا ، وكذلك لمعرفة ما إذا كان الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يؤدي إلى PD وكيف يؤدي ذلك. تشير الدلائل إلى أن باركن و الوردي 1 تعمل معا. متي الوردي 1 (التي تقع على الميتوكوندريا) تستشعر ضرر الميتوكوندريا ، فهي تجند باركين لبدء عملية ميتوفاجي.

يستكشف باحثو NINDS طرقًا لتحفيز الوردي 1/ مسار باركين لتشجيع التخفيف. يأمل العلماء أن يساعدهم هذا في تطوير علاجات للأشخاص المصابين بأمراض الميتوكوندريا ، بما في ذلك أشكال معينة من شلل الرعاش. بالإضافة إلى ذلك ، يقوم باحثو NINDS بفحص المواد الكيميائية لتحديد العوامل التي قد تكون قادرة على تحفيز التعبير عن الوردي 1، والبحث عن الجينات الأخرى التي قد تؤثر على وظائف الوردي 1 وباركين.

تشير الدلائل إلى أن باركين هو عامل في العديد من المسارات الإضافية التي تؤدي إلى شلل الرعاش ، بما في ذلك الأشكال المتفرقة للمرض المرتبط بتسمم ألفا سينوكلين.

ال بارك 7 يشفر الجين للبروتين DJ-1. ترتبط العديد من الطفرات في الجين الخاص بـ DJ-1 ببعض الأشكال النادرة المبكرة للـ PD. تظل وظيفة جين DJ-1 لغزا. ومع ذلك ، فإن إحدى النظريات هي أنه يمكن أن يساعد في حماية الخلايا من الإجهاد التأكسدي. يحدث الإجهاد التأكسدي عندما تتراكم الجزيئات غير المستقرة التي تسمى الجذور الحرة إلى مستويات يمكن أن تدمر الخلايا أو تقتلها. تشير بعض الدراسات إلى أن جين DJ-1 يقوي الخلايا وقدرتها على الحماية من سمية المعادن وأن هذه الوظيفة الوقائية تُفقد في بعض طفرات DJ-1. تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن DJ-1 يلعب دورًا في الوظيفة الحركية ويساعد على حماية الخلايا من الإجهاد التأكسدي.

الطفرات في الجين الذي يشفر الإنزيم الليزوزومي بيتا جلوكوسيريبروسيداز (GBA) مرتبطة باضطراب التخزين الليزوزومي ومرض جوشر ورسكووس. الأشخاص المصابون بمرض جوشر ورسكووس هم أيضًا أكثر عرضة للإصابة بمرض باركنسون ، وهي مجموعة من الاضطرابات العصبية التي لها أعراض مشابهة لمرض باركنسون. وقد دفع هذا الباحثين للبحث عن صلة محتملة بين المرضين. أجرى باحثون ممولون من المعاهد الوطنية للصحة دراسات على أفراد يعانون من كلا الاضطرابين لتقييم تغيرات دماغهم ، وتاريخ عائلاتهم ، وفحص الأنسجة وعينات الحمض النووي ، مما ساعد في تأكيد هذا الارتباط.

أظهرت دراسة متعددة المراكز بقيادة المعاهد الوطنية للصحة وشملت أكثر من 10000 شخص يعانون من شلل الرعاش وبدونه أن الأشخاص الذين يعانون من شلل الرعاش كانوا أكثر عرضة بنسبة 5 مرات للحمل. GBA طفرة من أولئك الذين ليس لديهم هذا المرض. كان حاملو الطفرة أيضًا أكثر عرضة للتشخيص بمرض شلل الرعاش في وقت مبكر من حياتهم ولأن يكون لديهم تاريخ عائلي للمرض. لاحظ العلماء أن استنفاد بيتا جلوكوسيريبروسيداز يؤدي إلى تراكم ألفا سينوكلين وتنكس عصبي.

هناك حاجة إلى مزيد من البحث لفهم العلاقة بين GBA الطفرات الجينية و PD. تدعم NINDS العديد من خطوط البحث التي تبحث في دور GBA الطفرات الجينية. تهدف المشاريع إلى تقدير مخاطر PD المرتبطة بكونها GBA الناقل وتحديد الصفات المظهرية.

يمكن أن تساعد دراسة الجينات المسؤولة عن الحالات الموروثة من شلل الرعاش في إلقاء الضوء على كل من الحالات الموروثة والمتفرقة من شلل الرعاش. قد تلعب نفس الجينات والبروتينات التي يتم تغييرها في الحالات الموروثة من شلل الرعاش دورًا في الحالات المتفرقة للمرض. في بعض الحالات ، قد لا تتسبب الطفرات الجينية بشكل مباشر في شلل الرعاش ولكنها قد تزيد من قابلية الإصابة بالمرض ، خاصة عند وجود السموم البيئية أو عوامل أخرى.

المسارات الخلوية والجزيئية إلى PD

ماذا يحدث في دماغ الشخص الذي يسبب له أو لها تطوير شلل الرعاش؟ للإجابة على هذا السؤال ، يعمل العلماء على فهم المسارات الخلوية والجزيئية التي تؤدي إلى شلل الرعاش.

ضعف الميتوكوندريا

تشير الأبحاث إلى أن الضرر الذي يلحق بالميتوكوندريا يلعب دورًا رئيسيًا في تطور شلل الرعاش. الميتوكوندريا هي أجزاء فريدة من الخلية لها حمضها النووي المنفصل تمامًا عن الجينات الموجودة في نواة كل خلية.

يعد الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا مصدرًا رئيسيًا للجذور الحرة وجزيئات مدش التي تتلف الأغشية والبروتينات والحمض النووي وأجزاء أخرى من الخلية. الإجهاد التأكسدي هو السبب الرئيسي للضرر الذي تسببه الجذور الحرة. تم الكشف عن التغيرات المرتبطة بالإجهاد التأكسدي ، بما في ذلك تلف الجذور الحرة للحمض النووي ، والبروتينات ، والميتوكوندريا ، والدهون في أدمغة الأفراد المصابين بمرض باركنسون. يوجد عدد من الجينات التي تسبب شلل الرعاش تزعج العملية التي يتم من خلالها التخلص من الميتوكوندريا التالفة في الخلايا العصبية (ميتوفاجي).

لمعرفة المزيد حول كيفية ارتباط عملية التفتيت مع PD ، تحول العلماء إلى تدخل الحمض النووي الريبي (RNAi) ، وهي عملية طبيعية تحدث في الخلايا تساعد على تنظيم الجينات. يمكن للعلماء استخدام RNAi كأداة لإيقاف الجينات ذات الأهمية للتحقيق في وظيفتها في الخلايا المستنبتة أو النماذج الحيوانية للـ PD. مكنت تقنية تُعرف باسم تقنية RNAi عالية الإنتاجية علماء المعاهد الوطنية للصحة من إيقاف ما يقرب من 22000 جينًا واحدًا في كل مرة. ساعدت هذه العملية العلماء على تحديد عشرات الجينات التي قد تنظم إزالة الميتوكوندريا التالفة. يواصل الباحثون دراسة كيفية تنظيم هذه الجينات لإزالة الميتوكوندريا التالفة من الخلايا وقد تمثل الجينات المحددة في هذه الدراسة أهدافًا علاجية جديدة لمرض باركنسون.

إحدى الآليات التي تساعد في تنظيم صحة الميتوكوندريا هي الالتهام الذاتي ، والتي تسمح بتفكيك وإعادة تدوير المكونات الخلوية. لقد لاحظ العلماء منذ فترة طويلة أن الاضطرابات في عمليات الالتهام الذاتي مرتبطة بموت الخلايا في المادة السوداء وتراكم البروتينات في أدمغة الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي بالإضافة إلى أمراض التنكس العصبي الأخرى.

نظام Ubiquitin-proteasome

يركز مجال آخر من أبحاث PD على نظام ubiquitin-proteasome (UPS) ، والذي يساعد الخلايا على البقاء بصحة جيدة عن طريق التخلص من البروتينات غير الطبيعية. تعمل مادة كيميائية تسمى ubiquitin بمثابة & ldquotag & rdquo التي تميز بروتينات معينة في الخلية للتحلل بواسطة البروتيازومات ، وهي هياكل داخل الخلايا تطلق تفاعلات كيميائية تكسر روابط الببتيد. يعتقد الباحثون أنه إذا فشلت أعراض التخلص هذه في العمل بشكل صحيح ، فقد تتراكم السموم والمواد الأخرى إلى مستويات ضارة ، مما يؤدي إلى موت الخلايا. يُعتقد أن ضعف UPS يلعب دورًا رئيسيًا في العديد من الاضطرابات العصبية التنكسية ، بما في ذلك أمراض الزهايمر وباركنسون وهنتنغتون.

يبدو أن مساهمة UPS في تطوير PD متعددة العوامل ، مما يعني أن UPS تؤثر على تفاعلات العديد من الجينات. وجد الباحثون الممولون من NINDS أن UPS أمر بالغ الأهمية لتدهور ألفا سينوكلين في الخلايا. على العكس من ذلك ، تشير الدلائل إلى أن ألفا سينوكلين غير طبيعي أو خاطئ قد يثبط أيضًا الأداء السليم لـ UPS. قد توجد حلقة تغذية مرتدة حيث يثبط ألفا سينوكلين غير الطبيعي وظائف UPS ، مما يتسبب في تراكم المزيد من ألفا سينوكلين غير الطبيعي وقمع إضافي لنشاط UPS. حدد الباحثون الممولون من NINDS أيضًا البروتينات التي تتراكم في حالة عدم وجود باركين والتي تساهم في فقدان الخلايا العصبية الدوبامينية.

يستكشف العديد من الباحثين الممولين من NINDS طرقًا لتعزيز وظيفة UPS كاستراتيجية علاجية محتملة.

انتقال البروتينات المطوية بشكل غير طبيعي من خلية إلى أخرى

تعلم الباحثون المزيد حول كيفية انتشار الضرر المرتبط بالـ PD إلى أجزاء مختلفة من الدماغ والجهاز العصبي. ظهر نمط مميز يتم من خلاله توزيع أجسام ليوي في مناطق مختلفة من الدماغ. يبدو أن التغييرات المبكرة في الدماغ تشمل أجسام ليوي في منطقة جذع الدماغ (النخاع المستطيل والسقيفة الجسرية ، بالإضافة إلى البصلة الشمية).

طريقة تصنيف Braak هي طريقة تصنيف من ست طبقات تُستخدم لتحديد درجة أمراض ما بعد الوفاة الناتجة عن PD. وفقًا لهذا التصنيف ، يُعتقد عمومًا أن الأشخاص في مرحلتي براك 1 و 2 يعانون من أعراض. مع تقدم المرض إلى مرحلتي براك 3 و 4 ، انتشرت أجسام ليوي إلى المادة السوداء ومناطق الدماغ المتوسط ​​والدماغ الأمامي والقشرة المخية الحديثة.

تشير المزيد من الأدلة الحديثة إلى أنه حتى قبل حدوث مثل هذه التغييرات في الدماغ ، يمكن العثور على تكتلات ألفا سينوكلين وأجسام ليوي في الجهاز العصبي للجهاز الهضمي والغدد اللعابية ، وهو اكتشاف يدعم النظرية القائلة بأن العديد من PD لا ينشأ في الدماغ ولكن في الجهاز العصبي اللاإرادي. قد تكون الأعراض غير الحركية مثل الإمساك في الواقع علامة على المرض الذي يصيب الأعصاب خارج الدماغ قبل أن ينتقل المرض إلى الدماغ حيث يؤثر لاحقًا على المناطق التي تتحكم في الحركة.

قام باحثون في مركز أودال في كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا بحقن الفئران بشكل اصطناعي من ألفا سينوكلين غير طبيعي ووجدوا أن ألفا سينوكلين غير مطوي يبدو منتشرًا في جميع أنحاء الدماغ. يفترض الباحثون أن حقن ألفا سينوكلين الشاذة قد تعمل مثل البذرة التي تحفز الفأر و rsquos الخاص بـ alpha-synuclein إلى الخلل ، مما يؤدي إلى انتقال تغيرات دماغية شبيهة بالـ PD من خلية إلى أخرى ، خاصة في مناطق الدماغ المهمة لـ وظيفة المحرك. أظهرت الفئران أيضًا أعراضًا حركية شبيهة بالـ PD.

قد يوفر فهم المزيد حول كيفية انتشار البروتينات غير الطبيعية عبر الجهاز العصبي نافذة محتملة لاستراتيجية علاجية تعطل عملية نقل البروتين وتبطئ أو توقف تقدم المرض. على سبيل المثال ، يبحث الباحثون الممولون من NINDS في العلاج المناعي والأجسام المضادة أو التحصين ضد alpha-synuclein ، لمنع انتقال PD في أدمغة الفئران.

التأثيرات البيئية
يعتقد أن الظروف البيئية تؤثر على تطور PD. قد يكون للتعرض لسموم معينة صلة مباشرة بتطور شلل الرعاش. كان هذا هو الحال بين الأشخاص الذين تعرضوا لـ MPTP ، وهو منتج ثانوي ينتج عن طريق الخطأ في تصنيع مادة أفيونية اصطناعية ذات تأثيرات مشابهة للمورفين. خلال الثمانينيات من القرن الماضي ، تسببت عقاقير الشوارع الملوثة بهذه المادة في متلازمة مشابهة لمرض شلل الرعاش. MPTP مشابه هيكليًا لبعض مبيدات الآفات. يحول الدماغ MPTP إلى MPP + ، وهي مادة سامة للخلايا العصبية السوداء. ينتج عن التعرض لـ MPP + مرض باركنسون شديد ودائم وقد تم استخدامه لإنشاء نماذج حيوانية من PD.

في حالات أخرى ، ارتبط التعرض لمنغنيز المعادن بين أولئك الذين يعملون في صناعات التعدين واللحام والصلب بزيادة خطر الإصابة بمرض باركنسون. تشير بعض الأدلة إلى أن التعرض لبعض مبيدات الأعشاب مثل الباراكوات والمانيب يزيد من خطر الإصابة بشلل الرعاش. يعتقد العلماء أن هناك عوامل بيئية أخرى لم يتم تحديدها بعد والتي تلعب دورًا في شلل الرعاش بين الأشخاص المعرضين بالفعل وراثيًا للإصابة بالمرض.

المعهد الوطني لعلوم الصحة البيئية (NIEHS) هو المعهد الرئيسي في المعاهد الوطنية للصحة الذي يبحث في العلاقة بين PD والتأثيرات البيئية مثل المبيدات الحشرية والمذيبات بالإضافة إلى عوامل أخرى مثل إصابات الدماغ الرضحية. على سبيل المثال ، تمول NIEHS مشروعًا في جامعة واشنطن يهدف إلى تطوير المؤشرات الحيوية والتحقق من صحتها لتحديد عمليات الأمراض العصبية في المراحل المبكرة المرتبطة بالعوامل السامة مثل المواد الكيميائية والمعادن ومبيدات الآفات. يجري تطوير نماذج حيوانية لدراسة تأثير المبيدات على عمال المزارع والمعادن على عمال اللحام المحترفين.

تمول NIEHS أيضًا دراسة Parkinson & rsquos والجينات وأمبير البيئة. تم تصميم الدراسة لتحديد الدور الذي تلعبه الجينات وكذلك العوامل الغذائية ونمط الحياة والعوامل البيئية في خطر الإصابة بمرض شلل الرعاش وإمكانية تسببها في المرض. تم تجنيد أكثر من 500000 مشارك في الدراسة في الأصل في عام 1995 كجزء من دراسة النظام الغذائي والصحة المعاهد الوطنية للرابطة الصحية الأمريكية للمتقاعدين (NIH-AARP). سيستمر الباحثون في متابعة المشاركين بمرور الوقت لمعالجة بعض النظريات الأكثر إثارة للاهتمام حول أسباب شلل الرعاش. Already they have found, for example, that people who consume low levels of healthy dietary fats, such as those from fish, or high levels of saturated fats are more vulnerable to developing PD after being exposed to neurotoxins such as pesticides. The findings need to be confirmed, however, they suggest the possibility that diets rich in healthy fats and low in saturated fats may reduce the risk of PD.

The development of PD is a complex interplay between environmental, genetic, and lifestyle factors. Scientists are increasingly aware that in any given individual, there may be multiple factors that cause the disease.

In some cases, environmental factors may also have a protective effect. Population-based studies have suggested, for example, that people with high levels of vitamin D in their blood have a much lower risk of developing PD compared with people with very low concentrations of vitamin D. Further research is need to determine if vitamin D deficiency puts people at higher risk for PD, but such findings suggest the possibility that vitamin D supplements may have a beneficial effect. However, there may be genetic factors that cause people with low vitamin D levels to have higher rates of PD in which case vitamin D supplements would not be helpful.

To answer to this question, researchers at the Udall Center at the University of Miami are examining the pharmacogenetics of vitamin D. The investigators are studying a large dataset to confirm the finding that low levels of vitamin D is a risk factor for PD. At the same time, they are trying to identify any potential genetic modifiers of vitamin D&rsquos effect on PD risk.

Certain drugs and chemicals available as a supplement or in a person&rsquos diet also have been shown to have a neuroprotective effect for PD and other disorders. For example, regular use of caffeine (coffee, tea) was found to reduce the loss of dopamine-producing neurons. Studies hope to define the optimal caffeine dose in treating movement disorders like PD while gaining a better understanding of the mechanisms involving caffeine&rsquos benefit. Uric acid, because of its antioxidative effect, may lower the risk for multiple neurodegenerative disorders, in particular, PD. A preliminary clinical trial funded by the Michael J. Fox Foundation examined the effectiveness of the drug inosine to safely raise uric acid levels and possibly slow the progression of Parkinson&rsquos disease.

Neuroinflammation
Neuroinflammation is a protective biological response designed to eliminate damaged cells and other harmful agents in nervous system tissue. Mounting evidence suggests that neuroinflammation plays a role in PD. Several lines of research funded by the NINDS are investigating this connection.

Compared to people without PD, those with PD tend to have higher levels of pro-inflammatory substances known as cytokines in their cerebrospinal fluid. Immune cells in the brain called microglia also are more likely to be activated in the brains of individuals with PD. Epidemiological studies suggest that rates of PD among people who frequently use non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) are lower than in those who do not use NSAIDS.

Evidence from animal studies also suggests that elevated levels of the protein alpha-synuclein may trigger microglia to become activated in the brains of people with PD.

Currently, scientists are investigating whether inflammation itself is a cause of brain cell death or if it is a response to an already occurring process that contributes to the development of a disease. If researchers can interrupt the neuroinflammatory processes, they may be able to develop neuroprotective treatments for people with PD that prevent or slow the progression of the disease by halting, or at least reducing, the loss of neurons.

Models for Studying PD
Much of the research advancing our understanding and treatment of PD would not be possible without research models &mdash yeast, fruit flies, worms, fish, rodents, and non-human primates &mdash that have specific characteristics that mimic PD biology in humans. Scientists depend on these models to investigate questions about what goes wrong in PD, how cellular processes fit into the context of neuronal circuits, and how potential new treatments affect these disease processes.

The NINDS supports ongoing studies at the Udall Centers and elsewhere to refine existing research models and develop new ones. Better models are needed to more accurately mimic human disease in animals and to study PD&rsquos mechanisms and potential treatments. Currently, none of the models express all the key pathologic features of PD or reflect the complement of clinical motor and non-motor features of the disease in humans.

In addition to creating new animal models, NINDS-funded researchers also look for ways of combining different types of models (i.e., genetic and toxin-induced) to better understand the interplay between genetic and environmental factors that contribute to the development of PD.

Genetic Models
The identification of genetic mutations among some families with hereditary forms of PD led to the development of animal models (rodent, non-human primate, worm, and fly) engineered to have mutations or deletions of PD genes. Each model has its strengths and shortcomings in helping researchers study the disease.

For example, mice with SNCA mutations develop an adult-onset degenerative disease characterized by movement dysfunction and aggregation of alpha-synuclein, but these mice have no loss of dopaminergic neurons. Other mice have been engineered to express LRRK2 mutations, but show little evidence of PD symptoms. Fruit flies and worms engineered to overexpress LRRK2 exhibit reductions in motor abilities and loss of dopamine neurons, but they do not adequately reflect the disease as it occurs in humans.

Scientists have developed numerous models aimed at interrupting key cellular functions known to play a role in PD. For example, the MitoPark mouse model disrupts the functioning of the mitochondria, leading to some PD-like motor symptoms that respond to levodopa treatment.

Toxin-induced Models
For decades, the most widely used models for studying PD involved those in which toxins were used to induce PD-like motor symptoms. Such models were used to evaluate potential therapies. The first toxin-induced models relied on MPTP or the neurotoxin 6-hydroxydopamine to kill dopamine-producing neurons in the substantia nigra, causing PD-like motor symptoms. Later, researchers developed another type of model that examined how toxins interfered with the activities of mitochondria. Toxins for this purpose included the pesticide rotenone and the herbicides paraquat and maneb. Rats exposed to such toxins develop large inclusions in substantia nigra neurons that resemble Lewy bodies and contain alpha-synuclein and ubiquitin. The animals also developed bradykinesia, rigidity, and gait problems. Such toxin models are helpful for studying the consequences of dopamine depletion. However, they are limited in their ability to model the all the factors that cause PD in humans.

Induced Pluripotent Stem Cells
Genetic engineering is another mechanism for modeling some of the processes that go wrong in PD. Recently scientists developed a breakthrough modeling mechanism using induced pluripotent stem cells (iPSCs), which are cells that can become any type of cell in the body. Researchers take samples of skin, blood, hair follicles, or other types of tissue from a person with PD and then manipulate those cells to become iPSCs. These cells are then programmed to become dopaminergic neurons, making it possible for scientists to study the molecular and cellular mechanisms that lead to PD as well as potential treatments. NIH-funded researchers have also coaxed iPSCs to become tissue from other parts of the body such as the gastrointestinal tract and the heart, allowing them to study the mechanisms of PD in other regions of the body.

NINDS-funded researchers at the Udall Center at Johns Hopkins University have used iPSCs from people with PD as well as presymptomatic people who carry PARK6 أو LRRK2 genetic mutations to develop brain cells to study specific aspects of mitochondrial functioning. They also are testing potential ways of intervening to reverse mitochondrial dysfunction.

The ability to create neurons or other cell types from an individual with PD presents the possibility of providing a personalized treatment approach. iPSC-derived neurons may prove useful for testing the effectiveness of a drug before giving it to people with PD.

The NINDS created and supports an open-access repository of iPSCs from people who have genetic mutations associated with PD. Specimens in the repository are collected and characterized by a team of collaborating researchers at seven major institutions participating in the Parkinson&rsquos iPSC Consortium. The iPSCs are available through the NINDS Repository for researchers to study the causes of PD, as well as to screen potential drug therapies.


نتائج

Cohort demographics

Table 1 describes the demographics of the EMR and Claims based cohorts, stratified by the PD case status. The EMR dataset contained records from 22,102 individuals, while the Claims dataset contained records from 28,216 individuals. Age of first diagnosis was slightly higher in the Claims cohort but was over 70 in both datasets. Our cohorts align with accepted estimates of PD incidence in the population [26]. Population statistics between cases and matched controls largely align between the EMR and Claims data though the latter population is slightly younger (owing to the transfer of individuals above 65 to Medicare) and has more extended terms of coverage due to the nature of the data sources. EMR records only capture an individual’s interactions with that particular hospital system, while claims records capture all of an individual’s paid interactions while they were insured.

Parkinson’s disease trajectory is characterized by a prodromal period

We began by constructing two prediction algorithms, one linear and one non-linear, for future PD diagnosis utilizing 2 years of observations prior to the PD diagnosis in cases and matched controls. In contrast to prior models, we sequentially compared different time periods before the PD diagnosis date. We found a significant spike in prediction accuracy as the size of this window was reduced, which reached a maximum immediately prior to the PD diagnosis (Fig. 1a, b). We found that the accuracy of the deep neural network and a logistic regression model trained on identical claims data converged as the diagnosis date approached, implying that the most relevant signal for that time period was additive, with linear relationships between clinical events (diagnoses and procedures) driving predictions of PD status. In contrast, prediction accuracy at earlier time points appeared to be driven by non-linear, complex relationships between factors that only neural networks could resolve. The increase in performance closer to PD diagnosis date by both prediction models indicated the existence of a pre-diagnostic window during which motor symptoms were present but the diagnosis had not yet been made. Clinicians have described a time period immediately prior to diagnosis ranging between 3 months to 1 year [19] where PD is suspected and the patient is referred to neurologists or subjected to more rigorous clinical evaluation before a formal PD diagnosis is rendered. Consequently, the strong performance of classifiers that include this period may be illusory: the models draw signal from the actions of clinicians who already suspect PD. We find that the dominant features of this window include diagnoses of abnormality of gait, as well as diagnoses corresponding to tremor disorders (abnormal involuntary movements, essential tremor) (Table 2), which likely represent proxy diagnoses for PD prior to a neurologist or specialist confirming the diagnosis. Other features represent traditional, well-known, prodromal features of PD such as depression and constipation while others are less traditional such as malaise and fatigue, pain, and type 2 diabetes. To take advantage of these observations, we sought to construct models using diagnoses represented in Table 2 as new engagement points for deploying prediction models to then enable accelerated diagnosis of PD. We specifically selected gait and tremor disorders for the first set of engagement or index points for future analysis due to their comparatively extreme odds ratios. However, the remaining diagnoses, either alone or in combination, represent alternative points that could have been chosen.

Area under the ROC Curve predicting PD onset at various points prior to PD diagnosis. أ Logistic Regression vs. Neural Network in Claims ب EMR vs. Claims Logistic Regression

Gait and tremor disorders highlight PD differential diagnostic window

In order to better characterize the predictive implications and utility of this pre-diagnostic window, we examined the rates of different diagnoses relative to the PD diagnosis date corresponding to select phenotypes (Fig. 2): gait disorders, tremor disorders, constipation (a known prodromal symptom of PD), as well as a clinical event with little if any known physiological connection to PD: breast cancer screening (Supplementary Table 2). It was hypothesized that, after controlling for gender, the frequency of this clinical event among PD and non-PD patients would be roughly equivalent. Gait and tremor diagnoses were chosen based on their strength of association and the presence of sufficient patients to create PD classifiers indexed to their first diagnosis point. In the case of constipation, we found elevated rates of diagnosis prior to the PD diagnosis date, that steadily rise prior to and post PD diagnosis. A small spike at PD diagnosis is likely due to increased documentation at this critical inflection point in care. In contrast, constipation among PD controls increases more gradually over the whole window but is agnostic to the baseline date itself. This behavior is consistent with constipation’s role as a symptom of PD. Breast cancer testing, a test performed as a part of the standard of care, showed little variance between PD cases and controls throughout the entire window, consistent with the lack of evidence for a physiological association to PD. We find that gait and tremor disorders among PD cases slowly diverge from controls until a large spike approximately 1 year prior to the PD diagnosis and fall off in the years post diagnosis, likely due to their replacement with a PD code. This suggests that gait and tremor diagnoses are being used as proxy diagnoses in the runup to the PD diagnosis, consistent with the presence of a pre-diagnostic window.

Frequency of phenotypes relative to PD diagnosis date (cases)/matched baseline date (controls). Each point represents the frequency of the phenotype among the population in the year defined at the point: a tremor frequency of 0.08 at day 730 implies that 8.0% of PD cases had a tremor diagnosis between 730 and 365 days prior to their PD diagnosis. The data in subfigures represent the population diagnosed with a (أ) gait disorder, ب tremor disorders, ج constipation, or د breast cancer testing. Details of the ICD/CPT codes associated with each subfigure are presented in Supplementary Table 2

Predicting Parkinson’s disease progression from first gait/tremor diagnosis

Based on the importance of gait and tremor diagnoses in the prediagnostic models and the above finding that they are widely used as proxies for a PD diagnosis, we constructed three new cohorts where baseline classification dates were defined as i) the diagnosis of first gait or tremor disorder, ii) the first diagnosis of gait disorder only, and iii) the first diagnosis of tremor disorder only. In all three cases, all subjects were gait/tremor naive prior to their baseline. Two years of features for each subject prior to the baseline were collected. The shift from a predictor based on a case-control study to a cohort study is useful in several ways. Not only are cohort studies considered a higher level of evidence [21], but the presence of a well-defined entry date allows for deployment of a predictor in clinical workflow. We used identical model architectures/parameters (both neural network and penalized logistic regression) for gait and tremor indexed models as for prediagnostic models (Fig. 1). The primary difference was the selection of the baseline point: a point in the future for the prediagnostic models, compared to a point at present for the gait/tremor models. We find that as the models are directed to focus on more specific cohorts, accuracy declines, in both claims and EMR, as well as between both logistic regression and deep neural network-based models (Table 4). The feature importance of both models trained on both data sources showed strong correlation (Pearson correlation of 0.71) between individual feature odds ratios. Furthermore, the logistic regression model trained over EMR generalized to the external Claims population with an AUC of 0.701 (95% CI: 0.698–0.704). The strongest predictor for future PD diagnosis for all three (gait or tremor, gait only, tremor only) cohorts was bipolar disorder (Table 4A, Supplementary Tables 3–4), an association that has been highlighted by other epidemiologic studies [27]. It is important to note that many Bipolar treatments (antipsychotic medications, valproic acid) are known to cause secondary Parkinsonism, which may be a reason underlying the high observed odds ratio. However, overall, the impact of bipolar on the accuracy of the model is low given the small affected population, with 2.6% of those eventually being diagnosed with PD. Other identified features align with what has previously been documented as potential risk factors for PD including major depressive disorder [28] and voice disturbance [29]. Progression into PD from gait disorders only was uniquely defined by a history of features such as urinary tract infection and chronic laryngitis, while progression from tremor disorders only was uniquely defined by parasomnia. While both gait and tremor are known to be early symptoms of PD, the distinction that the presence of these additional diagnoses may contribute towards risk in these cohorts and may indicate differences between two subsets of disease.

We examined the strongest performing model (Table 3A), the neural network predicting PD progression from either first gait or tremor in more depth (Tables 3B and 4). For this model, we examined the average days-in-advance that the model predicted PD for individuals who truly went on to experience a PD diagnosis on record at various false positive rate (FPR) thresholds. While the mean days saved declined slightly as the FPR threshold was increased, the average was still in excess of 300 days with an FPR rate of 0.01. This indicates that model performance is not dominated by individuals who immediately go on to develop PD after a gait or tremor diagnosis, and that among this selective cohort, early diagnosis is feasible.

Upon review of the results, we highlighted sets of diagnoses that were significantly different between the first prediagnostic model and the gait and tremor cohort model (Table 4B). In particular, the odds ratio directionality of anemia and hypotension reversed when evaluated in the presence of first gait/tremor, meaning that these diagnoses were no longer predictive of future PD. Similarly, while constipation is a known symptom of prediagnostic PD [26], it is less useful at predicting who will progress to PD from gait/tremor than in the original cohorts. These results suggest that distinct trajectories into PD may be present, including trajectories characterized by gait or tremor disorders. Further analysis motivated by these findings, outside the scope of this article, may be warranted to evaluate differential subtypes prior to a PD diagnosis. These findings also suggest that the controls defined in gait/tremor indexed cohorts represent a distinct population from traditionally defined PD controls, and that the true real-world PD progression prediction task is sensitive to the particular comparisons that a clinician is making.


ETIOLOGY

PD is a multifactorial disease, with both genetic and environmental factors playing a role. Age is the biggest risk factor for PD, with the median age of onset being 60 years of age (15). The incidence of the disease rises with age to 93.1 (per 100,000 person-years) in age groups between 70 and 79 years (16, 17). Additionally, there are cross-cultural variations, with higher prevalence reported in Europe, North America, and South America compared with African, Asian and Arabic countries (1).

Cigarette smoking

Cigarette smoking has been extensively studied with respect to PD, with mostly consistent results. Most of the epidemiological reports are case-control studies showing a reduced risk of developing PD, with larger cohort studies also in agreement (18�). A large meta-analysis including 44 case-control studies and 8 cohort studies from 20 countries showed an inverse correlation between smoking and PD, with a pooled relative risk of 0.39 for current smokers (21). Two other meta-analyses also reported an inverse correlation between smoking and PD, with a pooled odds ratio ranging from 0.23 to 0.70, indicating a protective mechanism against PD (22, 23). They also reported an inverse correlation between the number of pack years, the number of years smoking and the risk of PD, with the risk of developing PD being significantly reduced in heavy or long-term smokers compared with nonsmokers (23).

The reasons underlying this associated reduced risk are not fully understood. Activation of nicotinic acetylcholine receptors on dopaminergic neurons by nicotine or selective agonists has been shown to be neuroprotective in experimental models of PD (24, 25). Nevertheless, nicotine can also stimulate the release of dopamine, which is involved in the reward mechanisms it is therefore difficult to confirm whether smoking prevents PD or whether PD helps prevent the habitual use of cigarettes. As a result of a reduction in dopamine in patients with PD, patients may be less prone to addictive behaviours, and thus less likely to smoke. This hypothesis is supported by the fact that patients with prodromal PD and PD were able to give up smoking much easier than controls, suggesting this association could be due to the decreased responsiveness to nicotine (26).

مادة الكافيين

Several studies have investigated the effect of caffeine on the development of PD and reported a reduced risk of developing PD among coffee drinkers. Caffeine is an adenosine A2A receptor antagonist, which is believed to be protective in PD (27) and has been shown to be neuroprotective in a mouse model of PD (28). It has been previously reported that there is a 25% risk reduction in developing PD among coffee drinkers (14). Two large prospective epidemiological studies (27, 29), as well as multiple retrospective studies (30), have also shown a reduced risk of developing PD with a relative risk ranging from 0.45 to 0.80 in coffee drinkers versus non-coffee drinkers. A meta-analysis including eight case-control studies and five cohort studies also showed a significantly reduced risk of developing PD in coffee drinkers (RR 0.69) (21). Regular tea drinkers also have been reported to have a lower risk of developing PD (29).

As with smoking, the causative role of caffeine in preventing PD remains to be established. Furthermore, there were differences noted between studies with respect to gender. In two cohort studies (27, 29), there was a strong inverse correlation between coffee and the development of PD in men, whereas in women this association was weaker. Additionally, in post-menopausal women, the effect of caffeine depended on whether the females were taking hormone replacement therapy including estrogens. As estrogen competitively inhibits caffeine metabolism, interactions between estrogen and caffeine may explain in part why PD risk is dependent on hormone replacement therapy in post-menopausal women (31, 32).

Pesticides, herbicides, and heavy metals

In 1983, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) was first discovered to be associated with nigrostriatal degeneration when several people developed typical PD signs after injecting themselves with a drug contaminated with MPTP. MPTP is metabolized into the neurotoxin, MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium), which is a mitochondrial complex-I inhibitor that selectively damages dopaminergic cells in the substantia nigra (32, 33). The identification of MPTP as a cause of nigral degeneration led to the idea that PD could be caused by an environmental toxin. Since then, several studies have shown an association between pesticides and PD, with one case-control study showing an increased association with professional pesticide exposure in men and late-onset PD (odds ratio [OR] 2.2) (34). Paraquat (a herbicide which is structurally very similar to MPP+) (35) and rotenone (a pesticide) are also selective complex-I inhibitors and induce dopaminergic depletion in animal models of PD (36). The relationship between exposure to these chemicals and the risk of developing PD has been investigated in other epidemiological studies (37). It has also led to the study of surrogate markers, including the association of farming, drinking well water, and living in rural areas with PD risk. Welding and heavy metal exposure (e.g., iron, copper, lead, aluminum, and zinc) have also been investigated, but the relationship between these and PD remains inconclusive.

علم الوراثة

Although PD is generally an idiopathic disorder, there is a minority of cases (10�%) that report a family history, and about 5% have Mendelian inheritance (38). Furthermore, an individual’s risk of PD is partially the product of as-yet poorly defined polygenic risk factors. The genes that have been found to potentially cause PD are assigned a “PARK” name in the order they were identified. To date, 23 PARK genes have been linked to PD. Mutations in the PARK genes demonstrate either autosomal dominant (e.g., SCNA, LRRK2, و VPS32) or autosomal recessive inheritance (e.g., PRKN, PINK1, و DJ-1) and are summarized in Table 1. The involvement of some of these genes has not been conclusively confirmed (PARK5, PARK11, PARK13, PARK18, PARK21, and PARK23), while others are considered risk factors (PARK3, PARK10, PARK12, PARK16, and PARK22) (39).

الجدول 1

PARK-designated genes involved in familial Parkinson’s disease.

The numerically most important genetic risk factors predisposing to PD are mutations in GBA1, a gene encoding β-glucocerebrosidase𠅊 lysosomal enzyme responsible for the hydrolysis of glucocerebrosides (see Chapter 3) (40). GBA1 mutations are known to cause Gaucher disease, which is the most common lysosomal storage disorder (41). Other genetic risk factors include the major histocompatibility complex, class II (HLA-DQB1) (42) and the gene encoding the protein tau, MAPT (43), among others.

Autosomal dominant PD

The first type of familial PD caused by a point mutation in the α-synuclein gene (SNCA) was discovered in 1997 (44). Four additional point mutations, as well as gene duplication or triplication, have now been linked to autosomal dominant PD (45�). However, these mutations are relatively rare. The most frequent autosomal dominant monogenic PD is caused by mutations in the gene encoding leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2). ستة LRRK2 mutations have been confirmed as pathogenic (51), the most common of which is p.G2019S, estimated to account for 1% of sporadic and 4% of familial PD worldwide (51). More recent genetic studies have led to the discovery of additional mutations in other genes responsible for autosomal dominant PD, including VPS35 (الجدول 1).

Autosomal recessive PD

Autosomal recessive forms of PD typically present with an earlier onset than classical PD. Three of the PARK-designated genes causing autosomal recessive PD have been linked to mitochondrial homeostasis (PRKN, PINK1, و DJ-1). Specifically, the proteins PINK1 and parkin (encoded by the PRKN gene) are both involved in the same mitochondrial quality control pathway, with PINK1 recruiting parkin to dysfunctional mitochondria and thus initiating mitophagy (52). الطفرات في PRKN are the most common cause of autosomal recessive familial PD, occurring in up to 50% of all early-onset cases (39). Finally, several of the autosomal recessive genes have been linked to atypical parkinsonism with variable features (Table 1), including ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14), FBX07 (PARK17), and SYNJ1 (PARK20) (53�).


تصنيف

Tremors are classified as either resting or action (Table 1) .8 A rest tremor occurs in a body part that is relaxed and completely supported against gravity (e.g., when resting an arm on a chair). It is typically enhanced by mental stress (e.g., counting backward) or movement of another body part (e.g., walking), and diminished by voluntary movement of the affected body part.3 , 9 , 10 Most tremors are action tremors, which occur with voluntary contraction of a muscle. Action tremors can be further subdivided into postural, isometric, and kinetic tremors.8 , 9 A postural tremor is present while maintaining a position against gravity. An isometric tremor occurs with muscle contraction against a rigid stationary object (e.g., when making a fist). A kinetic tremor is associated with any voluntary movement and includes intention tremor, which is produced with target-directed movement.2

Broad Classification of Tremor

Occurs with voluntary contraction of muscle

Includes postural, isometric, and kinetic tremors

Occurs when the body part is voluntarily maintained against gravity

Includes essential, physiologic, cerebellar, dystonic, and drug-induced tremors

Occurs with any form of voluntary movement

Includes classic essential, cerebellar, dystonic, and drug-induced tremors

Subtype of kinetic tremor amplified as the target is reached

Presence of this type of tremor implies that there is a disturbance of the cerebellum or its pathways

Occurs in a body part that is relaxed and completely supported against gravity

Most commonly caused by parkinsonism, but may also occur in severe essential tremor

Adapted with permission from Leehey MA. Tremor: diagnosis and treatment . Primary Care Case Rev . 20014:34 .

Broad Classification of Tremor

Occurs with voluntary contraction of muscle

Includes postural, isometric, and kinetic tremors

Occurs when the body part is voluntarily maintained against gravity

Includes essential, physiologic, cerebellar, dystonic, and drug-induced tremors

Occurs with any form of voluntary movement

Includes classic essential, cerebellar, dystonic, and drug-induced tremors

Subtype of kinetic tremor amplified as the target is reached

Presence of this type of tremor implies that there is a disturbance of the cerebellum or its pathways

Occurs in a body part that is relaxed and completely supported against gravity

Most commonly caused by parkinsonism, but may also occur in severe essential tremor

Adapted with permission from Leehey MA. Tremor: diagnosis and treatment . Primary Care Case Rev . 20014:34 .

ESSENTIAL TREMOR

The most common pathologic tremor is essential tremor. In one-half of cases, it is transmitted in an autosomal dominant fashion, and it affects 0.4 to 6 percent of the population.4 , 8 Careful history reveals that patients with essential tremor have it in early adulthood (or sooner), but most patients do not seek help for it until 70 years of age because of its progressive nature. Despite being sometimes called �nign essential tremor,” essential tremor often causes severe social embarrassment, and up to 25 percent of those afflicted retire early or modify their career path.8

Essential tremor is an action tremor, usually postural, but kinetic and even sporadic rest tremors have also been described.3 , 11 It is most obvious in the wrists and hands when patients hold their arms in front of themselves (resisting gravity) however, essential tremor can also affect the head, lower extremities, and voice.12 It is generally bilateral, is present with a variety of tasks, and interferes with activities of daily living.1 , 5 In a series of 200 Italian patients referred to a neurologist for evaluation of tremor, 15 percent had uncommon clinical features that included postural, action, rest, orthostatic, and writing tremors, and 10 percent had tongue or facial dyskinesia.13

Diagnostic criteria have been proposed, but none have been accepted universally. Persons with essential tremor typically have no other neurologic findings therefore, it is often considered a diagnosis of exclusion.12 If the tremor responds to a therapeutic trial of alcohol consumption (two drinks per day), the diagnosis of essential tremor is assured.

PARKINSONISM

Parkinsonism is a clinical syndrome characterized by tremor, bradykinesia, rigidity, and postural instability. Many patients will also have micrographia, shuffling gait, masked facies, and an abnormal heel-to-toe test.10 , 14 – 16 Causes of parkinsonism include brainstem infarction, multiple system atrophy, and medications that block or deplete dopamine, such as methyldopa, metoclopramide (Reglan), haloperidol, and risperidone (Risperdal).9 , 10 Idiopathic Parkinson disease is a chronic neurodegenerative disorder its prevalence increases with age. It is the most common cause of parkinsonism.17

More than 70 percent of patients with Parkinson disease have tremor as the presenting feature. The classic parkinsonian tremor begins as a low-frequency, pill-rolling motion of the fingers, progressing to forearm pronation/supination and elbow flexion/extension. It is typically asymmetric, occurs at rest, and becomes less prominent with voluntary movement. Although rest tremor is one of the diagnostic criteria for Parkinson disease, most patients exhibit a combination of action and rest tremors.3 , 11

ENHANCED PHYSIOLOGIC TREMOR

A physiologic tremor is present in all persons. It is a low-amplitude, high-frequency tremor at rest and during action that is not reported as symptomatic. This tremor can be enhanced by anxiety, stress, and certain medications and metabolic conditions. Patients with a tremor that comes and goes with anxiety, medication use, caffeine intake, or fatigue do not need further testing.1 , 8


Drug Treatment of Tremor

PARKINSONIAN TREMOR

Treatment of Parkinson's disease includes both medical and surgical intervention. Dopamine replacement therapy by means of levodopa clearly revolutionized the treatment of Parkinson's disease. Levodopa is almost exclusively given in combination with the peripheral decarboxylase inhibitor carbidopa (Sinemet). Carbidopa blocks the peripheral metabolism of levodopa to dopamine, decreasing the peripheral adverse effects of levodopa, such as nausea and vomiting, while increasing levodopa's availability in the brain.15 , 16 In addition to modulating the tremor associated with Parkinson's disease, levodopa improves bradykinesia, rigidity and other commonly associated symptoms. Carbidopa–levodopa is available in formulations of 10/100 mg, 25/100 mg and 25/250 mg. It is advantageous to begin treatment of mild disease with the 25/100-mg dosage, one tablet three times a day, and then increase the dosage as symptoms become less manageable.

When tremor is the predominant presenting symptom of Parkinson's disease or when tremor persists despite adequate control of other parkinsonian symptoms with low dosages of levodopa, an anticholinergic agent such as trihexyphenidyl (Artane) or benztropine (Cogentin) may be the treatment of choice. In most patients, however, anticholinergics do not significantly improve bradykinesia and rigidity. Trihexyphenidyl dosages necessary to improve tremor are between 4 and 10 mg per day (maximum: 32 mg), and useful benztropine dosages range from 1 to 4 mg per day. The side effects of these agents are their limiting factor, particularly in the elderly. Side effects include memory impairment, hallucinations, dry mouth, urinary difficulties and blurred vision.15

Other antiparkinsonian drugs𠅏or example, amantadine (Symmetrel), tolcapone (Tasmar) and dopamine agonists such as pergolide (Permax), bromocriptine (Parlodel), ropinirole (Requip) and pramipexole (Mirapex)𠅊re most helpful in patients whose tremor responds poorly to levodopa alone.

ESSENTIAL TREMOR

As with other tremors, effective treatment of essential tremor is not found in a single, universal agent. Some therapies may be satisfactory in some patients and ineffective in others. The most widely used drugs for essential tremor are the beta-adrenergic blocker propranolol (Inderal) and the anticonvulsant primidone (Mysoline). The typical dosage range for propranolol is 80 to 320 mg per day and for primidone, 25 to 750 mg per day.3 Other beta-adrenergic receptor antagonists used in the treatment of essential tremor include metoprolol (Lopressor) and nadolol (Corgard).2 Alcohol is also effective in relieving essential tremor, but abuse may be an adverse consequence.3

In our experience, propranolol and primidone are equally effective in the treatment of essential tremor. Patients who do not respond to one medication after a few weeks of therapy should be tried on the other one. Primidone may be preferred, because of the exercise intolerance associated with high-dose beta blockade. Patients who have a very-low-amplitude rapid tremor are generally more responsive to these agents than those who have a slower tremor with greater amplitude. Patients who have tremor of the head and voice may also be more resistant to treatment than patients with essential tremor of the hands.

OTHER TREMORS

There is no established treatment for cerebellar tremor.2 In patients with multiple sclerosis, severe cerebellar tremor may be improved with isoniazid, in a dosage of 600 to 1,200 mg per day, given together with pyridoxine.4

Propranolol in a dosage of 160 mg per day is very effective in reducing the tremor associated with alcohol withdrawal.10

Treatment of orthostatic tremor should first be attempted with clonazepam (Klonopin). In one small study,14 eight of nine patients responded to clonazepam in dosages ranging from 0.5 to 2.0 mg per day. The patient who did not respond to clonazepam responded to chlordiazepoxide (Librium), in a dosage of 30 mg twice a day. In another study,12 10 of 18 patients had sustained improvement with clonazepam, and valproic acid was effective in the remaining eight patients. However, propranolol in daily dosages of up to 320 mg had no effect on controlling orthostatic tremor.

Tremor due to peripheral neuropathy may be ameliorated with propranolol, primidone, benzodiazepines or baclofen (Lioresal), but the underlying cause of the neuropathy itself should be treated as well.2

Other medications have been shown to be helpful in the management of tremor but should probably only be tried in consultation with a neurologist, when the previously mentioned drugs have failed to control the tremor.


Motor symptoms in Parkinson's disease

This chapter reviews the pathophysiological mechanisms and the clinical features of motor manifestations of Parkinson's disease (PD). The most typical and easily recognized symptom of PD is unilateral, 4–6 Hz, rest tremor. This is differentiated from the typical 5–8 Hz postural tremor of essential tremor (ET), enhanced physiologic tremor (8–12 Hz), and cerebellar outflow tremor (2–5 Hz). The rest tremor characteristically disappears with action (a feature differentiating it from ET) and during sleep. Stimulation of the subthalamic nucleus (STN), which is typically hyperactive in PD, can also normalize the amplitude and frequency of PD tremor towards physiologic ranges. In PD, the rigidity is usually accompanied by a “cogwheel” phenomenon, probably a manifestation of underlying tremor. Rigidity often increases with reinforcing maneuvers such as voluntary movements of the contralateral limb. This examination technique can greatly assist in the diagnosis of early PD, as the rigidity is ipsilateral to the rest tremor, if present.


ملخص

Parkinson's disease is a recognisable clinical syndrome with a range of causes and clinical presentations. Parkinson's disease represents a fast-growing neurodegenerative condition the rising prevalence worldwide resembles the many characteristics typically observed during a pandemic, except for an infectious cause. In most populations, 3–5% of Parkinson's disease is explained by genetic causes linked to known Parkinson's disease genes, thus representing monogenic Parkinson's disease, whereas 90 genetic risk variants collectively explain 16–36% of the heritable risk of non-monogenic Parkinson's disease. Additional causal associations include having a relative with Parkinson's disease or tremor, constipation, and being a non-smoker, each at least doubling the risk of Parkinson's disease. The diagnosis is clinically based ancillary testing is reserved for people with an atypical presentation. Current criteria define Parkinson's disease as the presence of bradykinesia combined with either rest tremor, rigidity, or both. However, the clinical presentation is multifaceted and includes many non-motor symptoms. Prognostic counselling is guided by awareness of disease subtypes. Clinically manifest Parkinson's disease is preceded by a potentially long prodromal period. Presently, establishment of prodromal symptoms has no clinical implications other than symptom suppression, although recognition of prodromal parkinsonism will probably have consequences when disease-modifying treatments become available. Treatment goals vary from person to person, emphasising the need for personalised management. There is no reason to postpone symptomatic treatment in people developing disability due to Parkinson's disease. Levodopa is the most common medication used as first-line therapy. Optimal management should start at diagnosis and requires a multidisciplinary team approach, including a growing repertoire of non-pharmacological interventions. At present, no therapy can slow down or arrest the progression of Parkinson's disease, but informed by new insights in genetic causes and mechanisms of neuronal death, several promising strategies are being tested for disease-modifying potential. With the perspective of people with Parkinson's disease as a so-called red thread throughout this Seminar, we will show how personalised management of Parkinson's disease can be optimised.


شاهد الفيديو: أفضل علاج للشلل الرعاش parkinsonism (شهر فبراير 2023).