معلومة

هل يمكن أن يكون لخلايا الورم ملامح جينومية طبيعية؟

هل يمكن أن يكون لخلايا الورم ملامح جينومية طبيعية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قمت بإذابة خلايا الورم الأولية وإجراء FACS. كانت الخلايا إيجابية EpCAM. ثم قمت بتوسيعها لتصبح عضويات ثلاثية الأبعاد وقمت بتحليل FACS آخر. مرة أخرى ، كانت إيجابية EpCAM. لقد أرسلت أيضًا عضويات إلى علم الأمراض من أجل المدينة الصحية العالمية. أظهرت النتائج أنهم عبروا عن EpCAM و EGFR و panCK. ولكن لدهشتي ، أظهرت نتائج تسلسل Ampli LowPass أن لديهم ملف تعريف متوازن مثل الخلايا الطبيعية. كيف يمكن تفسير ذلك؟ نقدر أي مساعدة (تعليقات ، أوراق ، ...). شكرا لك.


أعتقد أن هذه هي الورقة حول تقنية تسلسل Ampli LowPass. على الرغم من أنني لم أقرأه جيدًا ولكن من عناوين قسم الملخص والنتائج ، يبدو أن هذه التقنية مصممة لاكتشاف CNVs. نظرًا لأنه تمريرة منخفضة (أي تغطية منخفضة) ، فقد لا يكتشف البدائل و indels الصغيرة بدقة.

قد تحتوي خلاياك على طفرات ولكن ليس إعادة ترتيب كبيرة للكروموسومات. ليس من الضروري أن يكون للخلايا السرطانية مثل هذه الانحرافات الصبغية. في الواقع ، فإن التعبير المفرط البسيط عن أحد الجينات الورمية أو طفرة نقطية تسبب انخفاض / فقدان نشاط خاطف الورم (على سبيل المثال p53) كافٍ لتكوين الأورام.


التسلسل أحادي الخلية للحمض النووي الجينومي يحل التباين الفرعي النسيلي في خط خلايا الورم الميلانيني

أجرينا تسلسلًا ضحلًا لخلية واحدة للحمض النووي الجيني عبر 1475 خلية من خط خلوي ، COLO829 ، لحل التعقيد الكلي والاستنساخ. يتميز خط ورم الميلانوما هذا سابقًا بتقنيات متعددة وهو معيار لتقييم التغيرات الجسدية. في بعض هذه الدراسات ، أظهر COLO829 رقم نسخة متضارب و / أو غير محدد ، وبالتالي ، يوفر التسلسل أحادي الخلية أداة لاكتساب البصيرة. بعد التسلسل الضحل أحادي الخلية ، حددنا أولاً ما لا يقل عن أربعة نسخ فرعية رئيسية من خلال التحليل المميز للمكونات الرئيسية لبيانات رقم النسخة أحادية الخلية. استنادًا إلى التجميع ونقطة الانقطاع وفقدان تحليل تغاير الزيجوت للبيانات المجمعة من النسخ الفرعية ، حددنا الأحداث المميزة المميزة التي تم التحقق من صحتها ضمن التسلسل الجماعي والنمذجة النووية الطيفية. باختصار ، يُظهر COLO829 نمط Dutrillaux أحادي الذرة / ثلاثي الذرات الكلاسيكي لتطور النمط النووي مع التكرار الداخلي ، حيث تنبثق نسخ فرعية متسقة من فقدان / اكتساب الكروموسومات غير الطبيعية. بشكل عام ، توضح نتائجنا كيف يمكن للتنميط الضحل لأرقام النسخ الكشف عن الرؤى البيولوجية المخفية.


تقييم خطوط الخلايا كنماذج للورم عن طريق مقارنة الملامح الجينومية

كثيرا ما تستخدم خطوط الخلايا السرطانية كما هو الحال في نماذج الأورام المختبرية. تسمح الآن الملامح الجزيئية الحديثة لمئات الخطوط الخلوية من موسوعة خط الخلايا السرطانية وآلاف عينات الورم من أطلس جينوم السرطان بإجراء مقارنة جينية منتظمة لخطوط الخلايا والأورام. نقوم هنا بتحليل لوحة من 47 سلالة من خلايا سرطان المبيض وتحديد تلك التي لديها أعلى تشابه جيني مع أورام المبيض. تكشف مقارنتنا لتغيرات رقم النسخ والطفرات وملفات تعريف mRNA عن اختلافات واضحة في الملامح الجزيئية بين خطوط خلايا سرطان المبيض شائعة الاستخدام وعينات ورم سرطان المبيض عالي الجودة. نحدد العديد من خطوط الخلايا التي نادرًا ما تستخدم والتي تشبه إلى حد بعيد ملامح الورم المشابه أكثر من خطوط الخلايا الشائعة الاستخدام ، ونقترح هذه الخطوط باعتبارها أكثر النماذج ملاءمة لسرطان المبيض. تشير نتائجنا إلى أنه يمكن سد الفجوة بين خطوط الخلايا والأورام من خلال الاختيارات المستنيرة جينومياً لنماذج خط الخلية لجميع أنواع الأورام.

الأرقام

الشكل 1. مقارنة الجينوم لـ TCGA HGSOC ...

الشكل 1. تقترح المقارنة الجينية لعينات TCGA HGSOC مع خطوط خلايا سرطان المبيض CCLE ...

الشكل 2. خطوط الخلايا المفرطة هي القيم المتطرفة.

الشكل 2. خطوط الخلايا المفرطة هي القيم المتطرفة.

مقارنة تردد الطفرة (أفقيًا) ودرجة ...

الشكل 3. ترتيب خطوط خلايا سرطان المبيض ...

الشكل 3. ترتيب خطوط خلايا سرطان المبيض حسب ملاءمتها كنماذج HGSOC.

الشكل 4. التجميع القائم على التعبيرات لكل 963 ...

الشكل 4. التجميع القائم على التعبير لجميع خطوط الخلايا 963 CCLE من أنواع الورم المتنوعة.


التنميط الجزيئي للأورام

من أجل تقييم تنوع الورم وفهم تطور السرطان بشكل أفضل ، يمكن لتجارب التسلسل المزدوج النهاية توضيح التركيب الجيني للأورام. ستوفر عينة واحدة لقطة للنتيجة النهائية لهذه العمليات التطورية عبر الخلايا التي تم تسلسلها في تلك النقطة الزمنية. نود استخدام هذه المعلومات لاستنتاج التاريخ التطوري للورم وتقييم معدلات الطفرة والاختيار والتنبؤ بالاستجابات المستقبلية للورم للبيئات التي يحتمل أن تتحكم فيها بروتوكولات الأدوية المختلفة.

يمكن أن تأخذ الطفرات المكتشفة شكل متغيرات أحادية النوكليوتيدات (SNVs) ، حيث يحدث استبدال واحد للنيوكليوتيدات (أو ، في بعض الأحيان ، بعض التغييرات الأساسية المتتالية) ، أو المتغيرات الهيكلية (SVs) ، حيث يتم نسخ أجزاء من الحمض النووي بشكل خاطئ أو حذفها أو وضعها في غير محلها ، مما قد يؤدي بدوره إلى اختلافات في عدد النسخ (CNVs). يمكن أن تظهر أيضًا التغيرات اللاجينية التي تؤثر على تشكيل الكروماتين ، مثل مثيلة الحمض النووي أو تعديلات الهيستون. يوفر التسلسل المزدوج النهاية وسيلة للحصول على أوصاف شاملة نسبيًا لكل هذا التباين الجسدي [20].

ومع ذلك ، يمكن أن توفر لقطة واحدة من الجينوم الكثير من المعلومات فقط. تتيح تقنيات التسلسل الحديثة الآن تحليل التأثيرات المكانية والزمانية. على سبيل المثال ، يمكن أخذ عينات من أماكن مختلفة في المريض ، إما داخل نسيج أو بما في ذلك الورم الأولي والنقائل البعيدة [18 ، 19]. يمكن أن تشمل هذه العينات أيضًا سلسلة زمنية ، يمكن فيها ، على سبيل المثال ، استخدام العينات قبل وبعد العلاج أو أثناء العرض الأولي والانتكاسي للتحقيق في كيفية ارتباط الجينات بالبروتوكولات السريرية أو النتائج [17]. على الرغم من إجراء التسلسل المباشر للعينات الآن بشكل روتيني ، يصعب اكتشاف إشارات الطفرات من مجموعات فرعية صغيرة من الخلايا. يمكن للتسلسل العميق أن يخفف من هذه الصعوبات إلى حد ما [21-23] ، لكن التقنيات البديلة أصبحت متاحة أيضًا. على سبيل المثال ، أصبح التسلسل أحادي الخلية ممكنًا الآن [24،25] ، على الرغم من أن الإشارة التي تم الحصول عليها صاخبة نسبيًا ، ويتم حاليًا دمج هذه التجارب بشكل أفضل مع المعلومات المستقاة من بروتوكولات التسلسل القياسية متعددة الخلايا. بدلاً من ذلك ، من الممكن أيضًا استخدام طرق فائقة الحساسية يمكنها اكتشاف الحمض النووي للورم المنتشر من عينات البلازما [26]. أخيرًا ، تم أيضًا تطبيق تقنيات تجريبية أخرى غير التسلسل ، وعادةً لا تكون على مستوى الجينوم ولكن بعضها يعتمد على خلية مفردة (على سبيل المثال ، تقنيات التألق [26-28]).

كانت هناك جهود دولية متضافرة على مدى السنوات القليلة الماضية لإنتاج مكتبات شاملة لبيانات جينوم السرطان عبر مجموعة من الأنسجة ، بما في ذلك أطلس جينوم السرطان (TCGA) (http://cancergenome.nih.gov/) وجينوم السرطان الدولي اتحاد (ICGC) (https://icgc.org/). قام كلاهما بجمع بيانات الوصول المفتوح لمئات إلى آلاف العينات المتاحة لمجتمع أبحاث السرطان لمزيد من الدراسة. يؤدي توليد هذه الكميات الكبيرة من البيانات من أنواع مختلفة حتماً إلى مجموعة من التحديات الحسابية والإحصائية.


إذا تم إجراء التحليل الجينومي ، فيجب تحليل جينات كل من ورم السرطان والأنسجة الطبيعية

الجينوم هو كائن حي ومجموعة كاملة من الحمض النووي (حمض الديوكسي ريبونوكلييك) ، بما في ذلك جميع جيناته. الجينات هي جزيئات في الخلايا ، محتواة في الكروموسومات ، ومصنوعة من الحمض النووي. يحتوي الحمض النووي على تعليمات لبناء البروتينات. وتتحكم البروتينات في بنية ووظيفة جميع الخلايا التي يتكون منها جسمك.

يمكن أن يتغير الحمض النووي أو يتلف بمرور الوقت. تسمى هذه التغييرات غير الطبيعية في الحمض النووي الطفرات الجينية. بعض تغييرات الحمض النووي غير ضارة ، لكن البعض الآخر يمكن أن يسبب المرض. تكون الخلايا السرطانية & # x201Cborn & # x201D عندما تخبر التغييرات غير الطبيعية في الحمض النووي الخلايا أن تنمو بشكل أسرع وتتصرف بشكل مختلف عما ينبغي. بينما تتكاثر هذه الخلايا السرطانية لتشكل ورمًا ، فإنها تستمر في التغير & # x2013 لتصبح مختلفة أكثر فأكثر عن بعضها البعض. مع نمو السرطان ، يتم إنشاء أنواع جديدة ومختلفة من خلايا سرطان الثدي داخل نفس السرطان. يصبح خليط الخلايا الذي يتراكم بمرور الوقت أكثر تعقيدًا. لذلك على الرغم من أن كل خلية من خلايا السرطان مرتبطة بنفس الخلية الأصلية "الأصل" ، فإن جميع الخلايا التي يتكون منها السرطان ليست متشابهة. فكرة أن أنواعًا مختلفة من الخلايا تشكل سرطانًا واحدًا تسمى "عدم تجانس الورم".

بحلول الوقت الذي يصل فيه حجم ورم سرطان الثدي إلى سنتيمتر واحد (أقل من نصف بوصة) ، تختلف ملايين الخلايا التي يتكون منها الورم اختلافًا كبيرًا عن بعضها البعض. ولكل سرطان هويته الجينية ، أو بصمة الإصبع ، التي تم إنشاؤها بواسطة الحمض النووي في خلاياه. لذا فإن شخصين مصابين بسرطان الثدي من نفس العمر ، والطول ، والوزن ، والعرق ، ولهما تاريخ طبي مماثل ، من المؤكد أنهما مصابان بسرطان مختلفين للغاية. الشيء الوحيد المشترك بين السرطانات هو أنها بدأت من خلية أنسجة الثدي.

يعد التحليل الجيني طريقة جديدة نسبيًا للبحث عن الطفرات الجينية الفريدة في أورام السرطان. يعني التحليل الجينومي أن الباحثين يرسمون (يسمى التسلسل) جينوم الورم السرطاني للبحث عن الطفرات التي قد تسمح بمعالجة السرطان بدواء يستهدف على وجه التحديد تلك الطفرة & # x2013 دواء علاج موجه.

على سبيل المثال ، بعض سرطانات الثدي إيجابية HER2. هذا بسبب الطفرة التي تصنع عددًا كبيرًا جدًا من نسخ HER2 الجين. يعمل العلاج الموجه Herceptin (الاسم الكيميائي: trastuzumab) عن طريق الارتباط بمستقبلات HER2 ومنعها من تلقي إشارات النمو. هرسبتين غير فعال في السرطانات السلبية HER2 & # x2013 السرطانية التي لا تحتوي على تلك الطفرة المعينة.

تشير إحدى الدراسات بشدة إلى أنه يجب مقارنة جينومات الورم السرطاني بالجينومات المأخوذة من الأنسجة غير السرطانية من المريض حتى يتمكن الأطباء من التأكد من أن أي طفرات وجدت خاصة بالسرطان.

نُشرت الدراسة في عدد 15 أبريل 2015 من علوم الطب الانتقالي. اقرأ ملخص & # x201C تحليلات الجينوم الشخصية لاكتشاف طفرة السرطان وتفسيرها. & # x201D

قال فيكتور فيلكوليسكو ، دكتوراه في الطب ، أستاذ علم الأورام وعلم الأمراض والمدير المشارك لبرنامج بيولوجيا السرطان في جامعة جونز هوبكنز: "على نحو متزايد ، بدأت المستشفيات والشركات في تسلسل أورام المرضى في محاولة لإضفاء الطابع الشخصي على العلاج". كلية الطب بالجامعة ، الذي كان المؤلف الرئيسي للدراسة. & # x201 ومع ذلك ، لا يقوم الكثيرون بترتيب الأنسجة الطبيعية لكل شخص لتصفية التغييرات غير المرتبطة بالسرطان ولفهم ما يحدث في الورم حقًا. & # x201D

في الدراسة ، حلل الباحثون جينومات كل من الورم السرطاني والأنسجة الطبيعية لـ 815 شخصًا يعانون من 15 نوعًا مختلفًا من السرطان. عندما نظروا فقط إلى النتائج الجينومية من أورام السرطان ، وجدوا عددًا من الطفرات. لكن عندما قارنوا النتائج الجينومية من الأورام السرطانية بالنتائج الجينية من الأنسجة الطبيعية ، وجدوا أن العديد من الطفرات كانت أيضًا في الأنسجة الطبيعية. هذا يعني أن هذه الطفرات ليست مناسبة للعلاج بالعلاج الموجه.

لا ترتبط جميع الطفرات الجينية في ورم السرطان ارتباطًا مباشرًا بالسرطان. بعض الطفرات هي ما يسميه الباحثون تغيرات الخط الجرثومي. طفرات السلالة الجرثومية هي تغيرات في الجينات الموروثة من والديك وهي في كل الحمض النووي (الجينوم بأكمله). تختلف هذه التغييرات في الخط الجرثومي من شخص لآخر وهي جزء مما يجعل كل شخص فريدًا. الطفرات الجينية الأخرى ليست موروثة ويمكن أن تحدث خلال حياتك. تحدث بعض الطفرات أثناء انقسام الخلايا ، عندما يتضاعف الحمض النووي. تحدث طفرات أخرى عندما يتلف الحمض النووي بسبب العوامل البيئية ، بما في ذلك الأشعة فوق البنفسجية والمواد الكيميائية.

معظم الطفرات الجينية ليست ضارة ، لكن بعضها يمكن أن يسبب أمراضًا ، مثل السرطان.

قال الباحثون إنه فقط من خلال مقارنة جينوم الورم السرطاني لشخص ما مع الأنسجة الطبيعية للشخص ، يمكن للأطباء معرفة التغييرات الجينية التي من المرجح أن تكون مرتبطة بالسرطان وكذلك العلاجات المستهدفة التي من المرجح أن تنجح.


تحلل بنية الورم النسيلي والفرعي

جاء النجاح المبكر لتطبيقات التسلسل أحادي الخلية في أبحاث السرطان من دراسات التركيب النسيلي والفرعي للأورام الأولية. تم تطبيق التسلسل أحادي الخلية المعتمد على الحمض النووي على الثدي [7 ، 20 ، 21 ، 26 ، 156 ، 157] والكلى [158] والمثانة [159] وأورام القولون [39 ، 160 ، 161] ، الورم الأرومي الدبقي [162] ] ، والأورام الخبيثة الدموية مثل ابيضاض الدم النخاعي الحاد وسرطان الدم الليمفاوي الحاد [11 ، 33 ، 163،164،165]. أظهرت هذه الدراسات وجود طفرات مشتركة بين مختلف الخلايا السرطانية المستنسخة في مرضى السرطان الأفراد ، والتي قدمت أدلة على أصل الخلايا السرطانية الشائعة والتطور النسيلي اللاحق. وفي الوقت نفسه ، فإن تطبيق تسلسل سكرنا في الورم الدبقي [22 ، 51 ، 166] أظهر أن تمايز الخلايا للخلايا الجذعية العصبية يساهم أيضًا في عدم تجانس الورم ، وبالتالي دعم نموذج الخلايا الجذعية السرطانية. والجدير بالذكر أن دراسة حديثة حول التنويع داخل الورم لسرطانات القولون والمستقيم [42] تكاملت تقنيات الخلية الواحدة وزراعة الأورام العضوية لإظهار أن الخلايا السرطانية لديها طفرات جسدية أكثر بعدة مرات من الخلايا الطبيعية. لاحظ مؤلفو هذه الدراسة أيضًا أن معظم الطفرات حدثت أثناء التوسع النسيلي السائد النهائي ، والتي ساهمت في حدوث عمليات طفرة غائبة عن الضوابط العادية. بالإضافة إلى الطفرات الكنسية ، كانت التعديلات النسخية ومثيلة الحمض النووي مستقلة عن الخلايا ومستقرة وتتبع شجرة النشوء والتطور لكل سرطان. الدراسة التي أجراها Roerink et al. [42] قدم نموذجًا لتطور السرطان من خلال توصيف هياكل الورم النسيلي والفرعي ، وأشار إلى الديناميكيات المحتملة لتطور السرطان. تمثل هذه النتائج القوة الفريدة للتسلسل أحادي الخلية لتوصيف تنوع الخلايا السرطانية ، مما يؤدي إلى نماذج تطورية مختلفة بين السرطانات. على وجه الخصوص ، تحدت بيانات الخلية الواحدة نموذج الخلايا الجذعية السرطانية من خلال إظهار أن الانتشار المستمر والتوسع النسيلي يشكلان غالبية الخلايا السرطانية. علاوة على ذلك ، دعمت بيانات scRNA-seq نموذج الخلايا الجذعية السرطانية من خلال إظهار مساهمة تمايز الخلايا في عدم تجانس الورم. خضعت تناوب عدد النسخ (CNAs) والطفرات النقطية للخلايا السرطانية لأنماط تطورية مختلفة ، مع تفضيل الأول تطور متقطع بينما يفضل الأخير التراكم التدريجي. يجب حل الفوارق البارزة قبل تطبيق نماذج متسقة من نشأة السرطان وتطوره على مجموعة واسعة من السرطانات. هناك حاجة لدراسات ذات حجم عينة أكبر ودقة جزيئية وخلوية أعلى للتوفيق بين نماذج تطور السرطان المختلفة. يمكن أن يوفر تحليل التسلسل للعضويات المشتقة من خلية واحدة نموذجًا للتحقيق في تطور السرطان ، ولكن يجب توسيع هذا ليشمل عينات أكبر وأنواع السرطان الأخرى.


ورم أرومي نخاعي

MB هو أكثر أورام المخ الخبيثة شيوعًا عند الأطفال وهو ورم الظهارة العصبية الجنينية في المخيخ [26]. ما يقرب من ثلث المرضى الذين يعانون من أورام MB يظلون غير قابلين للشفاء والعلاجات الحالية مرتبطة بسميات يمكن أن تسبب إعاقات كبيرة للناجين على المدى الطويل. في حين أن الأورام تشكل كتلًا محدودة نسبيًا يمكن استئصالها جراحيًا ، فإن المراضة تنبع من انتشارها النقيلي عبر السائل النخاعي إلى الفراغات السحائية. تتميز أورام MB بسمات مورفولوجية ووراثية معينة [26]. يحدث التمايز المورفولوجي لأورام MB بشكل أساسي على طول خطوط الظهارة العصبية ، في حين أن التمايز الدبقي غير شائع. مثل أورام الجهاز العصبي المركزي ، يمكن لـ MBs التعبير عن علامات نسب الخلايا العصبية والدبقية مثل synaptophysin و GFAP.

اكتشاف وتوصيف خلايا انتشار سرطان MB

تم عزل MB CPCs من خلال تعبيرها عن CD133 وتم العثور عليها في 1 & # x0201321 ٪ من الأورام المستأصلة جراحيًا من كل من المتغيرات الكلاسيكية والمتنوعة من MB [5]. ما لا يقل عن 1000 & # x020135000 خلية CD133 + يمكن أن تشكل أورام MB فيها نو/نو الفئران ، في حين أن الخلايا CD133 & # x02212 أكثر بمقدار 10 أضعاف لم تستطع [5،36].

مسارات الإشارات التي تؤدي إلى نشأة الورم الأرومي النخاعي

تظل خلية منشأ MBs غير محددة [26]. أدى التشكل من الخلايا السرطانية وموقعها في المخيخ إلى فكرة أن الأورام قد تنشأ من GNPs الموجودة في الطبقة الخارجية (EGL) من المخيخ. هذه الخلايا الجرثومية الأولية المقيدة التي تؤدي إلى ظهور الخلايا العصبية الحبيبية فقط. منطقة البطين المخيخية ، والتي تتكون من مجموعة من الخلايا الجذعية والسلفية التي تبطن البطين الرابع ، تؤدي إلى ظهور GNPs [14]. تتكاثر GNPs في EGL ثم تهاجر لتشكيل طبقة الحبيبات الداخلية بعد التمايز إلى الخلايا العصبية. تم إظهار خلايا MB للتعبير عن العلامات التي ترتبط عادةً بـ GNPs ، مثل p75NTR و TrkC و Zic1 و Math1 [67،68]. وقد ثبت أيضًا أن MBs تعبر عن علامات الخلايا الجذعية ولديها القدرة على التمايز إلى الخلايا العصبية والدبقية ، مما يشير إلى أن أصلها قد يكون من NSCs [6،55]. في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح أن الأنواع الفرعية من MB (الميغابايت ، والكشمي والخلايا الكبيرة MBs و MB مع عقيدية واسعة النطاق) تنشأ من GNPs وغيرها من NSCs [26 & # x0201328].

يلعب تنشيط مسار SHH دورًا مهمًا في تكوين MB (الجدول 1). ينظم مسار SHH تطوير NSC ويمكن أن يحفز انتشار GNP [69]. المرقعة (Ptc) مستقبلات هو خصم لمسار تأشير SHH ، وطفرات Ptc سينشط المسار [70]. Ptc لوحظت طفرات في العديد من MBs البشرية بما في ذلك الأورام المتفرقة والأورام التي تظهر في المرضى الذين يعانون من متلازمة جورلين (اضطراب وراثي جسمي سائد يظهر فيه المرضى بأورام مختلفة بما في ذلك سرطان الخلايا القاعدية و MB) [71،72]. استخدام ptc أصبح الماوس متحولة نموذجًا مدروسًا على نطاق واسع لـ MB [73]. يمكن أن يؤدي الحصار المفروض على مسار SHH باستخدام مثبط جزيء صغير إلى القضاء على أورام MB في الفئران التي تأوي ptc1 طفرة [74].

في الآونة الأخيرة ، تمت معالجة مشكلة خلايا الجهاز العصبي المركزي التي يمكن أن تتحول إلى أورام MB عن طريق تنشيط SHH من خلال إظهار أن أورام MB يمكن أن تبدأ عن طريق حذف ptc في السلالات المقيدة النسب (GNPs) أو في الخلايا الجذعية العصبية [27]. تؤكد هذه الدراسات أن كلاً من GNPs و NSCs يمكن أن تستجيب لمسار إشارات SHH وتعمل كخلايا منشأ لـ MB. علاوة على ذلك ، فإن التغيرات الجينية التي تحدث إما في الخلايا الجذعية لمنطقة البطين متعددة القدرات أو الخلايا الملتزمة بالنسب تؤدي إلى أورام MB في EGL ، وبالتالي الحصول على هوية GNP مع تنشيط SHH [28].

مسار الإشارة الثاني المتضمن في MB هو مسار Wnt ، والذي يرتبط بالميغا بايت من النوع الفرعي الكلاسيكي [73]. تم تحديد طفرات مسار Wnt في MB المرتبطة بمتلازمة Turcot من النوع 2 (الناجمة عن فقدان داء البوليبات الغدي القولوني وظيفة الجين). لا يبدو أن مسار إشارات Wnt ينظم سلائف EGL ، مما يوفر دليلًا إضافيًا على أن أورام MB تنشأ من NSCs / PGCs خارج EGL [75].


هل يمكننا جعل الخلايا السرطانية طبيعية مرة أخرى؟

تبدو قدرة الخلية السرطانية على "الهروب من الورم الخبيث" والعودة إلى الحالة الطبيعية مثل عمل هوديني: يبدو مستحيلًا. ولكن مثل مآثر هوديني الجريئة ، فإن ارتداد الورم - عندما تستعيد الخلايا الخبيثة السيطرة على نموها وتتوقف ببساطة عن التصرف مثل الخلايا السرطانية - هو أمر حقيقي للغاية. الآن ، أطلق الباحثون في NewYork-Presbyterian / المركز الطبي بجامعة كولومبيا أول تجربة إكلينيكية متعددة المراكز لمركب ثبت أنه يحفز ارتداد الورم في المختبر.

لاحظ العلماء هذه الظاهرة لأول مرة في بداية القرن العشرين ، لكنها نادرة جدًا ، حيث تحدث بمعدل يقدر بواحد من كل 100 ألف. في السرطان ، تصبح الخلايا الطبيعية خبيثة عندما تعطل الطفرات الجينية آليات التحكم في النمو والبقاء الطبيعي ، مما يتسبب في تكاثر الخلايا بوتيرة غير معقولة. في حالة ارتداد الورم ، يمكن أن تحدث طفرات إضافية أو تغيرات جينية أخرى تجعل الخلايا تستعيد السيطرة على نموها.

في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، عمل روبرت بولاك ، العالم بجامعة كولومبيا ، وطالبه المتخرج سكوت باورز ، وآخرون ، على عزل هذه الخلايا السرطانية المرتدة وتوصيفها على أمل تعلم كيفية استعادة السيطرة على البنية التحتية لنمو الخلية ، واكتساب مزيد من التبصر في آليات السرطان.

جعلت الأدوات التجريبية التي كانت متاحة في ذلك الوقت عملية البحث صعبة ، وابتعد الباحثون في مجال السرطان إلى حد كبير عن دراسة الأورام المرتدة. لكن في السنوات الفاصلة ، واصلت مجموعة صغيرة من الباحثين ، بما في ذلك آدم تيلرمان وروبرت أمسون من مدرسة Ecole Normal Superiéure ، باريس ، فرنسا ، استكشاف آليات هذه العملية الغامضة من خلال التركيز على الآليات الجزيئية التي تتحكم في عودة الورم.

وفي مقال نُشر العام الماضي في مراجعات الطبيعة للسرطان، والدكتور بولاك ، أستاذ علم الأحياء في جامعة كولومبيا ، والدكتور باورز ، عالم بيولوجيا السرطان في مختبر كولد سبرينغ هاربور وجامعة ستوني بروك ، جادلوا بأن العلاج بعكس الورم قد يساعدنا في تجنب واحدة من أصعب مشاكل علاج السرطان: المقاومة.

التغلب على السرطان باتباع قيادة الطبيعة

يمكن لمرضى السرطان الحاليين الاستفادة من علاجات مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج الموجه الذي يهاجم آليات خلوية محددة مؤيدة للسرطان. على الرغم من أنها تعمل بشكل مختلف ، فإن كل علاج من هذه العلاجات مصمم لقتل أكبر عدد ممكن من الخلايا السرطانية. حتى العلاج المناعي ، الذي يطلق مؤقتًا نظام الفرامل المدمج في الجهاز المناعي ، يضع الخلايا السرطانية بشكل مباشر في عين الثور. النظرية هي أن شن هجوم شامل ضد الخلايا السرطانية - على النحو الذي نصح به المعهد الوطني للسرطان الحرب على السرطان في عام 1971 - قد يمنع السرطان من التقدم والانتشار ، أو الانتشار ، في جميع أنحاء الجسم.

لكن وفقًا لبولاك ، فإن خط الهجوم هذا معيب. يقول بولاك ، الذي غادر مختبره في عام 1994 للتركيز على التدريس والكتابة: "لا يقتصر هذا النهج على افتراض أن كل دواء يقدم الحل للسرطان ، ولكنه يتجاهل أيضًا بعض الجوانب الأساسية للتطور التي غالبًا ما نرفض الاعتراف بها". "يفترض أن مطوري علاجات السرطان الجديدة لديهم الإجابة ، عندما يكون هدفهم الجلوس قليلاً والاستماع إلى ما تخبرنا به الخلايا."

ما يعنيه بولاك هو أنه بغض النظر عن عدد الخلايا السرطانية التي تم قتلها ، فإن التطور عادة ما يكون خطوة إلى الأمام. (بولاك ، الذي يشغل حاليًا منصب مدير برنامج الندوات الجامعية ومجموعة أبحاث كولومبيا حول العلوم والذاتية ، لديه موهبة لوضع العلم في منظور كلي.) وقد أظهرت العديد من التجارب المعروفة - وتجارب المريض الواقعية - ذلك حتى إذا استسلمت العديد من الخلايا السرطانية للعلاج ، فقد تحمل خلايا أخرى طفرة موجودة مسبقًا تسمح لها بالتهرب من العلاج تمامًا. في الأربعينيات من القرن الماضي ، أوضح العالمان ماكس ديلبروك وسالفادور لوريا أن هذه الطفرات تحدث بشكل غير متوقع ودون قصد. في وقت لاحق ، في الخمسينيات من القرن الماضي ، أظهر الفريق العلمي من جوشوا وإستير ليدربيرج أيضًا أن طفرات "المقاومة" هذه تحدث في غياب التعرض لعقار مضاد للسرطان - قبل بدء العلاج.

في علاج السرطان ، هناك فرصة جيدة لأن تحتوي بعض الخلايا السرطانية بالفعل على جينات تجعلها مقاومة للعلاج. يقول باورز: "إذا نجا عدد كافٍ من هذه الخلايا المقاومة ، فإن السرطان يعود". ثم يعود إلى لوحة الرسم.

يقول باورز إنه على الرغم من أنه كان من الممكن الاختيار من بين مرتجعي الورم في الستينيات والسبعينيات من القرن الماضي ، كان من الصعب جدًا دراسة الأسس الجينية لهذه الظاهرة. وذلك لأن الطفرات التي تتسبب في إفلات الخلية الورمية من الورم الخبيث نادرة الحدوث. قبل ظهور تسلسل الإكسوم الكامل (الذي يسلسل جميع الجينات التي يعبر عنها الجينوم في الخلايا) ، كان الباحثون يفتقرون إلى الأدوات اللازمة لتحديد الطفرات المراوغة التي تسببت في عودة الخلايا السرطانية إلى وضعها الطبيعي.

بدون الأدوات الصحيحة ، وبحلول التسعينيات ، وجه العديد من الباحثين في مجال السرطان انتباههم نحو اكتشاف الجينات المسرطنة - وهي الجينات التي ، عند تحورها ، تتداخل مع العمليات الخلوية الطبيعية وتؤدي إلى سلوك خبيث. أدت هذه الاكتشافات إلى تطوير العلاجات المستهدفة ، والتي توقف تطور السرطان عن طريق تعطيل سلسلة الأحداث التي بدأتها هذه الجينات المسرطنة. يعد هذا النهج المستهدف بإنتاج حل أكثر فعالية مع آثار جانبية أقل من العلاجات التقليدية السامة للخلايا ، والتي تقتل الورم والخلايا السليمة. ولكن بعد فترة وجيزة من اعتمادها في العيادة ، أطلق العديد من هذه العلاجات المستهدفة موجة مقاومة قوية وسريعة الحركة بشكل غير متوقع.

يقول مارك فراتيني ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ مساعد في الطب والعلاجات التجريبية في المركز الطبي بجامعة كولومبيا ومدير الأبحاث في قسم الأورام الخبيثة الدموية ، وأخصائي الأورام في نيويورك: "المشكلة هي أن السرطان أذكى من الأدوية التي تستهدف مسارات محددة". - بريسبتريان / كولومبيا وخبير في سرطانات الدم. "سيجدون غالبًا طريقًا آخر لتجاوز هذه النقطة ، وذلك عندما يحدث الانتكاس."

في السنوات الأخيرة ، تم حل المشكلة التي كانت تعيق أبحاث عودة الورم - الافتقار إلى الأدوات اللازمة لتحديد الطفرات النادرة - إلى حد كبير من خلال جهود Telerman و Amson. مع وضع هذا في الاعتبار ، يقترح بولاك وباورز أنه يمكن تجنب المقاومة ، أو على الأقل تشويهها ، من خلال تحديد هذه الطفرات النادرة وتعلم كيفية عملها.

العمل كفريق واحد لاختبار العلاج النوعي

لاختبار ارتداد الورم في العيادة ، يجب حل مشكلتين رئيسيتين: العثور على دواء من شأنه تسهيل الارتداد وتصميم تجربة سريرية لاختبار العلاج في المرضى الذين يعانون من سرطان الانتكاس أو المقاوم للعلاج الكيميائي.

قبل بضع سنوات ، لاحظ تيلرمان وأمسون أن الأشخاص المصابين بعدة أنواع من السرطان ، بما في ذلك سرطان القولون والرئة وسرطان الجلد ، لديهم مستويات عالية من بروتين يسمى TCTP. كشفت التجارب أن TCTP يثبط الاستماتة - الانتحار الخلوي المبرمج الذي يحدث في الخلايا الطبيعية ولكن ليس في الخلايا الخبيثة ، مما يسمح لها بالبقاء على قيد الحياة. في وقت لاحق ، وجدوا أن المرضى الذين يعانون من سرطان الدم العدواني المعروف باسم سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) والمستويات العالية من TCTP يميلون إلى نتائج سيئة.

العلاج الكيميائي غير فعال لنحو 30 في المائة من مرضى ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، وما لا يقل عن 50 في المائة ممن يتعافون ينتكسون في نهاية المطاف. الطفرات في الجين الكابت للورم ، p53 ، الذي ينظم عادة دورة الخلية ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج في مواجهة تلف الحمض النووي الخلوي ، كانت مرتبطة أيضًا بنتائج سيئة. افترض الباحثون أنه يمكنهم تحسين نتائج علاج AML من خلال إيجاد طريقة لتعديل هذين الجينين لتقليل TCTP واستعادة وظيفة p53 الطبيعية.

باستخدام نهج الفحص الخلوي ، بحث تيلرمان وأمسون عن عقار معروف يمكن أن يقلل من مستويات TCTP. كان المرشح الواعد هو سيرترالين (زولوفت) ، وهو مضاد للاكتئاب موصوف بشكل شائع وينتمي إلى فئة من الأدوية تسمى مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs). كشفت الدراسات المعملية أن سيرترالين يرتبط بـ TCTP ، مما يمنعه من تنشيط بروتين آخر ، MDM2 ، والذي بدوره يعطل البروتين الكابت للورم p53 ويدمره لاحقًا. أظهرت الدراسات قبل السريرية لسيرترالين في الأورام الصلبة ، بما في ذلك القولون والسرطان وسرطان الثدي ، أن تثبيط التعبير عن TCTP زاد من عدد الخلايا المرتدة بنسبة 30 في المائة. كشفت تجارب إضافية أن سيرترالين هو SSRI الوحيد في السوق الذي يتمتع بهذه القدرة الفريدة. ولكن بدون اختباره في العيادة ، لم تكن هناك طريقة لمعرفة ما إذا كان هذا النهج سينجح في المرضى الذين فشلوا في العلاج الأولي.

كما سيحدث ، تم تقديم فراتيني إلى Telerman و Amson عن طريق أحد مرشديه منذ فترة طويلة ، جودي كارب ، دكتوراه في الطب ، وهو خبير دولي في سرطان الدم الحاد ، سريريًا وعلميًا ، في مركز جونز هوبكنز الطبي في بالتيمور. تعاون كارب مع Telerman و Amson لاختبار sertraline بالاشتراك مع العلاج الكيميائي القياسي (cytarabine) في عينات المرضى الأولية من AML. بعد رؤية النتائج الإيجابية ، جمع كارب المجموعات الثلاث معًا. انتهز فراتيني الفرصة لاختبار العلاج المركب في المرضى الذين يعانون من انتكاسة AML ، مع كارب وتيلرمان وأمسون كمتعاونين.

بتمويل مؤمن من جمعية اللوكيميا والأورام اللمفاوية ، أطلق فراتيني المرحلة الأولى ، وهي تجربة تصعيد جرعة من سيرترالين بالاشتراك مع سيتارابين ، وهو عامل علاج كيميائي يستخدم عادة لعلاج ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، في كولومبيا. الهدف الأساسي هو اختبار السلامة عند مستويات جرعات مختلفة من سيرترالين ، ولكن الهدف الثانوي هو تحديد ما إذا كان سيرترالين يمكن أن يساعد في استعادة وظيفة p53 الطبيعية. "نتوقع أنه في الجرعات العالية من سيرترالين ، التي تُعطى بعد العلاج الكيميائي الأول أثناء مرحلة تخليق [DNA] الحرجة لدورة الخلية ، ستسمح لمانع الورم بأداء وظيفته ، مما يؤدي إلى موت الخلايا بين الخلايا الخبيثة وإعادة التحسس يقول فراتيني: "الخلايا المتبقية للعلاج الكيميائي".

حتى الآن ، يقوم موقع كولومبيا حاليًا بتجميع المرضى. سيقوم مركز جونز هوبكنز بتسجيل مرضى إضافيين ، في انتظار موافقة مجلس الهجرة واللاجئين (IRB) الخاصة بهم. سيقوم فريق فراتيني ، الذي يقود مستودع الأنسجة لسرطانات الدم ، بمعالجة عينات من كلا المؤسستين. ستجري مختبرات فراتيني وتيلرمان الدراسات المترابطة.

حرمين جامعيين ، فكرة واحدة

كان التعرف على التجارب السريرية التي تجري في حرم كولومبيا في شارع 168 مرضيًا للغاية بالنسبة لبولاك ، الذي التقى مؤخرًا فراتيني للمرة الأولى. "تخيل ما أشعر به ، عندما سمعت عن هذه التجربة السريرية بعد 40 عامًا من عملي الأولي للتعلم من مرتجعي الورم. لقد اعتدت على فكرة أن العودة إلى الوضع الطبيعي تلعب دورها أخيرًا كعلاج محتمل للسرطان ، هنا في جامعتنا ".

تنبع إثارة بولاك من الارتباط الحتمي بين النقاط ، بدءًا من عمله في المختبر إلى الدراسات الأنيقة لتيلرمان وآمسون ، ثم الانتقال أخيرًا إلى تجربة سيرترالين السريرية الحالية. إنه مشهد مناسب للباحث السابق الذي يريد منا أن نعترف بأنه بينما قد لا يكون لدينا حل أنيق ونهائي للسرطان ، فقد نتمكن أخيرًا من رؤية ما يحدث عندما نعمل مع التطور ، وليس ضده.


محتويات

السرطان هو مرض النمو والانتشار غير المنضبط حيث تهرب الخلايا من آليات التحكم في النمو الطبيعي للجسم واكتسبت القدرة على الانقسام إلى أجل غير مسمى. إنها عملية متعددة الخطوات تتطلب تراكم العديد من التغييرات الجينية بمرور الوقت (الشكل 1). تتضمن هذه التغييرات الجينية تنشيط الجينات الورمية الأولية إلى الجينات الورمية ، وإلغاء تنظيم الجينات الكابتة للورم وجينات إصلاح الحمض النووي و "الخلود" والتي ستتم مناقشتها في هذا الفصل.



الشكل 1: نظرة عامة على الطريق إلى السرطان. Cells may acquire mutations in genes that control proliferation, such as proto-oncogenes and/or tumour suppressor genes. Each new mutation may provide a selective advantage for this cell, leading to ‘clonal expansion’. Cellular properties changed in this process include cell cycle deregulation, apoptosis prevention and cell adhesion properties (CAMs – Cellular adhesion molecules).

Source: Alison MR. Cancer. Encyclopedia of Life Sciences, 2001 Ώ] Reproduced with permission from John Wiley & Sons.

Cell cycle regulation and the importance of apoptosis

In normal cells, proliferation and progression through the cell cycle is strictly regulated by groups of proteins that interact with each other in a specific sequence of events (Figure 2). Checkpoints ascertain that individual stages of the cell cycle are completed correctly and ensure that incompletely replicated DNA is not passed onto daughter cells. Core to this control system are cyclin-dependent kinases (CDKs). CDKs are ‘master protein kinases’ that drive progression through the different phases of the cell cycle by phosphorylating and activating other downstream kinases. CDK activity is dependent on the presence of activating subunits called cyclins which are synthesised and degraded in a cell cycle-dependent manner. Cyclin-CDK complexes are further tightly regulated by CDK inhibitors.



Figure 2: Cyclins and cyclin-dependent kinases (CDKs) regulate the cell cycle. CDK’s and their regulatory subunits, cyclins (A, B, D & E) tightly control transition through the cell cycle. The brackets indicate the periods in which the cyclin-CDK complexes are active and orchestrate all events necessary in this period. ال restriction point (R point) is a point in G1 at which the cell becomes ‘committed’ to the cell cycle and after which extracellular proliferation signals are no longer required.

Source: Weinberg RA. The biology of cancer 1st ed. Garland Science, 2007 ΐ] Reproduced with permission of Garland Science/Taylor & Francis LLC.


The re-entry of cells into the cell cycle is decided at the restriction point (R point). This decision is influenced by extracellular mitogenic signals which are transmitted via signalling pathways to key regulatory proteins, such as transcription factors (e.g. E2F) in the nucleus (refer to Figure 3, Section 2). These regulatory proteins ultimately activate the S-phase CDKs, which trigger the start of DNA synthesis.

In normal cells, activation of another transcription factor, p53, often referred to as the ‘guardian of the genome’, can impose cell cycle arrest and induce apoptosis (programmed cell death) through its ability to:

  • induce the expression of cell cycle inhibitors to prevent proliferation of a cell until any damage has been repaired or
  • initiate apoptosis, if the genomic damage is too great and cannot be repaired.

In >50% of all human tumours the p53 pathway is aberrant. Inactivation of the p53 protein renders it unable to signal and activate the cell’s apoptotic machinery resulting in increased survival of cancer cells.

Cell immortalisation and tumourigenesis

Immortalisation is defined as the acquisition of an infinite lifespan. Normal mammalian جسدي cells proliferate a limited number of times before undergoing senescence. Senescent cells may remain metabolically active even though they have permanently ceased proliferation. Immortalisation is an essential step in the malignant transformation of normal cells and can be attributed, in part, to the presence of تيلوميراز, the enzyme responsible for maintaining telomeres at the ends of chromosomes. By extending telomeric DNA, telomerase is able to counter the progressive telomere shortening that would otherwise lead to cell death. Unlike normal cells that lack detectable levels of telomerase activity, approximately 90% of human tumours consist of cells that contain an active telomerase enzyme.


By David Slipher
For many, breast cancer is more than just a disease – it’s personal. One in eight women will be diagnosed with breast cancer at some point in their lives. But through new discoveries at the genetic level, the personal nature of cancer will eventually be what helps to beat it.

DNA Repair – Key Defense Against Mutations

“One key to understanding cancer lies in the stability of the genome,” says Wolf-Dietrich Heyer, Department of Microbiology and Molecular Genetics chair and co-leader of the Molecular Oncology Program at the UC Davis Comprehensive Cancer Center.

A healthy individual has a system of checks and balances that curtail cells’ irregular growth. But changes occurring during a person’s lifetime, including inherited changes and those induced by environmental exposure, alter the body’s normal blueprint and cause cancer.

Many genes, as part of regular maintenance within the body, are responsible for repairing damaged DNA. Through a process called homologous recombination, information from healthy DNA molecules is used as a template to heal broken DNA strands.

College of Biological Sciences Professors Stephen Kowalczykowski and Wolf-Dietrich Heyer have dedicated their research careers to understanding the genomics of cancer. UC Davis

“Recombination works like accessing a backup version when a file on your computer is compromised,” Heyer says. “Referencing this genetic backup copy enables high-fidelity DNA repair.”

Proteins involved in recombination are constantly directing repair of cells’ genetic material, which becomes damaged over time. They serve as genetic guardians, reinforcing a healthy blueprint for the body. It is estimated that each day, every cell experiences tens of thousands of damaging events that require DNA repair. These guardians stay busy and are constantly on the alert.

While the guardians are tasked with repairing DNA damage, they can also become damaged themselves. When they become altered or damaged, genetic changes, called mutations, accumulate at an alarming pace. Mutations in two very different guardian genes, BRCA1 and BRCA2, lead to a significantly elevated cancer risk.

According to the National Cancer Institute, 55 to 65 percent of women who inherit the BRCA1 mutation will develop breast cancer by age 70, while 39 percent will develop ovarian cancer. Together, deficiency mutations in these two genes constitute the highest risk factor for familial breast and ovarian cancer.

There are many types of risks that can increase the likelihood of these cancers in women. Fortunately, the consistency of BRCA1 and BRCA2 deficiency mutations in cancer patients creates an opening that UC Davis researchers have seized to gain understanding about their roles in preventing and treating cancer.

Homologous Recombination Diagram - College of Biological Sciences/UC Davis

Understanding Cancer, One Building Block at a Time

Due to the complexity of the proteins produced by the genes, uncovering the characteristics of BRCA1 and BRCA2 has been a decades-long process. BRCA2 contains 3,418 amino acids, making it roughly 10 times larger than an average protein, Heyer says. The larger the protein, the more challenging it is to understand. And because genes mutate in unpredictable ways, they also end up producing many different variations of proteins.

“There may be only a single person on the planet who has a particular variant,” says Heyer, “and with a protein of this size, it is very difficult to predict what impact that change has, leaving patients and doctors in the dark.”

Insights into the nature of BRCA1 and BRCA2 began with identifying similar protein activities in bacteria and yeast, simpler organisms which share a common ancestor with humans. Professor Stephen Kowalczykowski, Department of Microbiology and Molecular Genetics, has devoted his research career to understanding the mechanisms of the proteins responsible for recombination.

“Without the knowledge derived from bacteria, we would know that BRCA1 and BRCA2 mutations exist, but wouldn’t know what they do nor how to treat them,” Kowalczykowski says. “What’s been interesting and exciting about this is the ability to take what has been a very abstract system study in bacteria and apply what we learned there. It educates us about the processes in humans.”

Through long-term and painstakingly detailed research, Kowalczykowski has sought to replicate the cellular processes of DNA repair in a lab setting. With a sophisticated microscope, Kowalczykowski views live interactions of individual proteins functioning on single molecules of DNA.

“There was never one defining moment,” says Kowalczykowski. “Every five or 10 years you would come to the realization that something in bacteria is identical in humans. Once you realize the universality of the underlying process you realize that everything you learned in bacteria applied to humans, but those human cells are just more complicated.”

Personalized Medicine, the Future of Cancer Therapies

Telomeres, shown in green, protect chromosomes from damage. Xu Lab

Heyer, Kowalczykowski and dozens of other UC Davis researchers’ discoveries are creating the framework for the future of cancer therapies. By describing the behaviors of cancer-related genes such as BRCA1 and BRCA2, it will become possible to create specific profiles to target tumor growth. One day, physicians will be able to prescribe a customized treatment plan for each patient, based on their genetic profile.

“Many tumors, once they progress, accumulate sporadic mutations,” Kowalczykowski says. “If you knew what the mutations were in a particular patient’s cancer you could personalize a treatment. It’s all a knowledge-based form of decision- making. Compared to 10 to 20 years ago, it’s easier to find the base of mutation it’s easy to screen once you have descriptions of mutation and DNA repair genes. How we treat these mutations, that’s the next generation of discovery.”

The main approaches of cancer therapy are surgery, radiation and chemotherapy, often associated with severe side effects. Personalized therapies based on the individual genetic profile provide an alternative, or supplement, to chemotherapy and radiation treatments, which indiscriminately kill healthy cells and further damage the guardian genes’ ability to repair DNA.

These targeted therapies can seek out cancerous cells based on the specific, individual genetic makeup. So while DNA repair defects caused by mutations in BRCA1 and BRCA2 predispose individuals to cancer, they also make tumors uniquely susceptible to certain targeted treatments that have little effect on normal cells.

It turns out that BRCA-deficient cancer cells are sensitive to the blockage of a particular repair enzyme, Poly ADP Ribose Polymerase, or PARP for short. PARP is required for the repair of single-stranded nicks in DNA, and when left untreated, these nicks are processed into far more damaging DNA double-stranded breaks.

As recombination is the primary pathway to repair such breaks under these conditions, inhibiting PARP in BRCA-deficient cells very effectively kills tumor cells. PARP inhibitors are the first DNA-repair targeted drug approved by the Food and Drug Administration for the treatment of cancer.

For specific cases, it remains to be seen whether PARP inhibitors can be expanded to patients with other genetic defects in addition to BRCA mutations. But this groundbreaking discovery demonstrates that DNA repair genes have the ability to become an Achilles’ heel in certain cancers, making them an excellent therapeutic tool to kill tumor cells.

“To have so much biological knowledge that each person can be treated in a personalized way, that is the long-term strategy,” says Heyer. “Our effort is to establish the basic science and help translate these insights into the cancer clinic.”

While DNA repair might not be a silver bullet for all cancers, it is a leading methodology that aims to address the shortcomings of traditional treatments. Personalized medicine approaches based on an individual’s genetic profile are already saving lives by revealing predispositions to certain types of cancer before tumors begin to form.

As UC Davis researchers continue to investigate the genetic processes underlying cancer, therapies will shift to become more personalized and patient-specific. New methods will spur increased collaboration between researchers and physicians, improving a working model of feedback that will accelerate cancer treatments and help save lives. And as anyone who has been affected by cancer knows, a personal approach makes all the difference.


شاهد الفيديو: فرق بين درجة الورم و مرحلة الورم (شهر فبراير 2023).