(دعنا نقول ، شكل محدد لشحمة الأذن) ، عندها سيكون لدى أي طفل <..." /> (دعنا نقول ، شكل محدد لشحمة الأذن) ، عندها سيكون لدى أي طفل <..." />
معلومة

علامات الوراثة المظهرية الواضحة في البشر

علامات الوراثة المظهرية الواضحة في البشر


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

في البشر ، هل هناك علامات نمطية تثبت الأبوة؟ على سبيل المثال ، إذا كان لدى الأم والأب(دعنا نقول ، شكل معين من شحمة الأذن) ، عندها سيكون لدى أي طفل. إذا لم يُظهر الطفل تلك الخاصية ، فإن الأب أو الأم أو كليهما يُدعى فقط ، وليس فعليًا.


لا. لتحديد العلاقة الجينية (إن وجدت) بين شخصين يتطلب دليل جزيئي يعتمد على الواسمات الجينية في الحمض النووي الجسدي. استخدام الأنماط الظاهرية استطاع تكون مضللة لأن الواسم الجيني (الأليل) يمكن أن يكون له تغلغل متغير (النسبة المئوية للحاملات الذين لديهم بالفعل النمط الظاهري) و التعبيرية المتغيرة (شدة أو درجة النمط الظاهري). يمكن أن يأتي بعض هذا التباين من تفاعلات البيئة الجينية ، ويمكن أن يأتي البعض الآخر من التأثيرات اللاجينية (أي غير الوراثية).


2) مخططات الفروع
المخططات الفرعية هي طريقة أخرى للحصول على النسب الوراثية والنسب المظهرية.
من خلال تحديد نسب الأنماط الجينية أو الأنماط الظاهرية لكل زوج من الأليل وربطها بنسب أزواج الأليل الأخرى ، يمكن إنشاء فرع أو شبكة من الأنماط الجينية أو الأنماط الظاهرية

3) قواعد إحصائية بسيطة
من خلال تطبيق قاعدة المنتج وقاعدة المجموع ، يمكن حساب الأنماط الجينية والأنماط الظاهرية الناشئة عن التهجين.

ال سيادة المنتج يقول أن احتمال وقوع أحداث مستقلة معًا هو نتاج احتمالات الأحداث الفردية.

ال حكم المجموع يقول أن احتمال حدوث أي من حدثين متنافيين الحدوث هو مجموع احتمالاتهم الفردية.

على سبيل المثال: احتمال أن يكون الفرد متنحيًا متماثلًا في أربعة مواضع (aa bb cc dd)
الناشئة عن الآباء غير المتجانسين (Aa Bb Cc Dd X Aa Bb Cc Dd) هو

1/4 × 1/4 × 1/4 × 1/4
وهو 1/4 4
أو 1/256.
احتمال عدم كونه متنحيًا متماثلًا في أربعة مواضع هو (1-1 / 256) أو 255/256 أو P = 0.9960.

الأليلات السائدة مقابل الأليلات المتنحية.

ان غير متبلور هو أليل متنحي للجين لا ينتج عنه أي نشاط جيني.
أ ضعيف الشكل هو أليل متنحي للجين يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في نشاط الجين.

ومع ذلك ، ليست كل أليلات الجينات السائدة هي الحالة الجينية المعتادة.

أ فرط الشكل هو أليل سائد للجين ينتج عن زيادة نشاط الجين.
ان أنتيمورف هو أليل سائد للجين ينتج عنه نشاط جيني يقاوم نشاط الأليل الآخر.

تُظهر نسب الاضطرابات الجسدية السائدة المندلية الذكور والإناث المصابين في كل جيل
كما أظهروا أن الرجال والنساء المصابين ينقلون الحالة إلى نسب متساوية من أبنائهم وبناتهم.

الكروموسومات الجنسية والارتباط الجنسي

الكروموسومات الجنسية ، في البشر و ذبابة الفاكهة سوداء البطن (ذبابة الفاكهة) ، هما X و Y.
أما باقي الكروموسومات فهي الصبغيات.

البشر ، بإجمالي 46 كروموسومًا ، لديهم 22 زوجًا من الصبغيات الجسدية وإما زوج من الكروموسومات X (في الإناث) أو X و Y (عند الذكور).
في البشر (وذباب الفاكهة) ، تكون أنثى XX هي الجنس مثلي الجنس و XY الذكور هم الجنس غير المتجانسة.
يأتي هذا التعريف من حقيقة أن الإناث يصنعن نفس النوع من الأمشاج (الحاملة للكروموسوم X) بينما يصنع الذكور كلا من الأمشاج الحاملة للكروموسوم X والكروموسوم Y.
في بعض الطيور ، يكون الذكور من الجنس المتماثل والإناث هي الجنس غير المتجانسة (نظام WW / WZ WW للذكور ، و WZ من الإناث).
نادرًا ما تؤدي التغييرات التي تطرأ على ما سبق إلى تكملة بديلة للكروموسومات الجنسية.
يكشف هذا عن اختلاف في طريقة تحديد الجنسين في الذباب والبشر.

تحتوي الكروموسومات الجنسية على مناطق متجانسة وغير متجانسة.
المناطق التفاضلية لكروموسوم جنس واحد ليس لها مناطق (أو جينات) مقابلة موجودة داخل كروموسوم الجنس الآخر.
يشير Hemizygous إلى الجينات الموجودة في المنطقة الموجودة على كروموسوم واحد ولكن ليس الآخر من الزوج.
تعرض هذه الجينات الارتباط الجنسي.

تعطيل كروموسوم إكس
في إناث الثدييات (والبشر) ، يصبح كروموسوم X واحدًا شديد التكثيف ويصبح جسم بار في وقت مبكر من التطور.
اختيار الكروموسوم ليصبح جسم البر هو حدث عشوائي.
نتيجة لذلك ، فإن الإناث عبارة عن فسيفساء من الأنسجة التي تحتوي على أحد الكروموسومات X اثنين معطل.
عندما يرتبط جين اللون بهذه العملية ، يكون التأثير واضحًا.
حالة مرتبطة بالكروموسوم في البشر ، خلل التنسج الأديم الظاهر اللائي ينتج عنه عدم وجود غدد عرقية في الذكر المصاب بالدم ، وتنتج قطاعات من الغدد العرقية الغائبة.

وراثة كروموسوم Y
من المعروف أن القليل من الجينات يقيم على كروموسوم Y.
ومع ذلك ، فإن العامل المحدد للخصية (TDF) موجود داخل كروموسوم Y البشري.

علم الوراثة الطبية

العامل الوراثي المسيطر تشمل الاضطرابات التنسج الغضروفي الزائف (نوع من القزامة) ، وتعدد الأصابع (الأصابع الزائدة) و Brachydactyly (الأصابع القصيرة جدًا).
أيضًا ، يعد مرض هنتنغتون أحد أمراض التنكس العصبي المتأخرة وهو سائد وراثي.

المتنحية المرتبطة بـ X تشمل الاضطرابات عمى الألوان الأحمر والأخضر الشائع ، والهيموفيليا (الموجودة في العائلة المالكة) وحثل دوشين العضلي.
في الحالات المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X ، يظهر المرض عددًا أكبر بكثير من الذكور مقارنة بالإناث ، ولا تتأثر (عادةً) ذرية الذكر المصاب ولكن أبنائهم (نصفهم).

المهيمن المرتبط بـ X نادرة جدًا في البشر (أي نقص فوسفات الدم) وينقل الذكور المصابون الحالة إلى بناتهم فقط الذين قد ينقلون هذه الحالة إلى الأبناء والبنات على حدٍ سواء.

يتسم سكان النباتات والحيوانات (بما في ذلك البشر) بتعدد أشكالهم.
هذا يعني أن العديد من الأليلات للعديد من الجينات موجودة في مجموعة سكانية.
يتم تحديد الأشكال المتناقضة بشكل عام بواسطة الأليلات الموروثة بطريقة مندلية بسيطة.

يمكن إنشاء سلسلة أليلية لعدد من الأليلات لجين واحد من خلال مراقبة تأثيرات مجموعات متعددة من أزواج من إصدارات مختلفة من الجين. w + w + = w + w >> w a w a = w a w >> ww


علامات الوراثة المظهرية الواضحة في البشر - علم الأحياء

التعاريف: النمط الظاهري هو كوكبة من الصفات التي يمكن ملاحظتها النمط الجيني هو الموهبة الجينية للفرد. النمط الظاهري = التركيب الوراثي + التطور (في بيئة معينة). للنظر في هذه في سياق علم الأحياء التطوري ، نريد أن نعرف كيف يرتبط هذين الاثنين. بالمعنى الضيق & quot؛ وراثي & quot؛ ، يحدد التركيب الوراثي النمط الظاهري. ولكن كيف ، بالمعنى التطوري ، يحدد النمط الظاهري & quot؛ & quot؛ النمط الجيني؟ يعمل الانتقاء على الطرز المظهرية لأن التكاثر التفاضلي والبقاء على قيد الحياة يعتمدان على النمط الظاهري. إذا كان النمط الظاهري الذي يؤثر على التكاثر أو البقاء على قيد الحياة قائمًا على أساس وراثي ، فإن الانتقاء يمكن أن يفرز الأنماط الجينية بشكل غير مباشر عن طريق غربلة الأنماط الظاهرية.

كيف ننتقل من النمط الجيني إلى النمط الظاهري؟ العقيدة المركزية: يمكن أن يعمل الحمض النووي عبر النسخ إلى الحمض النووي الريبي عبر الترجمة إلى بروتينات البروتين على تغيير أنماط وتوقيت التعبير الجيني الذي يمكن أن يؤدي إلى التمايز الخلوي حيث تتخذ الخلايا حالات مختلفة يمكن أن يؤدي الاتصال الخلوي إلى تكوين النمط والتشكل وفي النهاية يكون لدينا شخص بالغ. !

يستخدم النمط الجيني أيضًا للإشارة إلى زوج الأليلات الموجود في موضع واحد. مع الأليلات "A" و "a" هناك ثلاثة أنماط وراثية محتملة AA و Aa و aa. مع وجود ثلاثة أليلات 1 ، 2 ، 3 ، هناك ستة أنماط وراثية محتملة: 11 ، 12 ، 13 ، 22 ، 23 ، 33. أولاً ، يجب أن نقدر أن الجينات لا تعمل بمعزل عن غيرها. يمكن أن يؤثر الجينوم الذي يوجد فيه النمط الجيني على التعبير عن هذا النمط الجيني ، ويمكن أن تؤثر البيئة على النمط الظاهري.

لن يكون لكل أزواج الأليلات نفس النمط الظاهري: السيادة عندما تكون AA = Aa في النمط الظاهري ، A هي المسيطرة ، a متنحية. يمكن أن يكون الأليل مهيمنًا على أليل واحد ولكنه متنحٍ لأليل آخر. نموذج الهيمنة من نشاط الإنزيم: لا توجد نسخ لا تنتج أي نمط ظاهري ، نسخة واحدة تنتج x كمية المنتج ونسختان تنتج 2x ثم الأليلات مضافة وليس هناك هيمنة (وراثة وسيطة). إذا كانت نسخة واحدة من الأليل تنتج قدرًا كبيرًا من المنتج (أو لديها معدل تدفق مرتفع) مثل الزيجوت المتماثل ، فهناك هيمنة. هناك حالات يكون فيها الزيجوت المتغاير أكبر في القيمة المظهرية من أي من الزيجوت المتماثل: يسمى overdominance

لا تعمل الجينات المنفردة دائمًا كما يتضح من العلاقة المهيمنة والمتنحية. يمكن أن تؤثر الجينات الأخرى على التعبير المظهرى لجين معين. أحد الأمثلة على ذلك هو الإبستاسيس (& quotstanding on & quot) حيث يمكن لمكان واحد إخفاء تعبير آخر. المثال الكلاسيكي هو مسار اصطناعي للصبغة. يمكن أن تكون الطفرات في المواقع التي تتحكم في الخطوات المبكرة في المسار (الجين 1) معرفية في التعبير عن الجينات لاحقًا في المسار (الجين 3) عن طريق الفشل في إنتاج سلائف الصباغ (مثل ألبينو) A- & gt gene 1 - & gt B - & gt الجين 2 - & gt C gene 3 - & gt Pigment

يمكن أيضًا أن تكون الجينات متعددة الاتجاهات عندما تؤثر على أكثر من سمة واحدة. تعد الطفرة الزوجية الفردية التي تؤدي إلى فقر الدم المنجلي مثالًا كلاسيكيًا على ذلك. تسلسل الهيموجلوبين المتغير ليس هو التأثير الوحيد: انخفاض تقارب الأكسجين = انسداد الشعيرات الدموية بفقر الدم = مشاكل الدورة الدموية في حالة الزيجوت المتغاير = مقاومة الملاريا. الطفرات في الغضروف هي مثال آخر لأن الغضروف يشكل العديد من الهياكل المختلفة ، وتأثيرات الطفرة واضحة في العديد من السمات المظهرية المختلفة.

يمكن تفسير الوراثة متعددة الجينات من خلال التأثيرات الإضافية للعديد من المواقع: إذا كان كل أليل & quotcapital & quot يساهم في زيادة واحدة في النمط الظاهري. مع موضع واحد وتأثيرات مضافة ، لدينا ثلاث فئات مظهرية: AA و Aa و aa. مع اثنين من الموضعين وأليلين في نموذج مضاف بشكل صارم (على سبيل المثال ، لا توجد رعاف أو تأثيرات تعديل أخرى) يمكننا الحصول على خمس فئات نمطية aabb & ltAabb = aaBb & ltAaBb = AAbb = aaBB & ltAABb = AaBB & ltAABB والقيم الظاهرية الوسيطة ، لذا يجب إنتاجها بطرق نمطية أكثر كن أكثر تواترا. كلما زاد عدد المواقع التي تؤثر على السمة ، زاد عدد فئات النمط الظاهري.

يعتمد التطور عن طريق الانتقاء الطبيعي على المبادئ التالية:

1. هناك تباين في التجمعات الطبيعية

2. الاختلاف وراثي له أساس وراثي

3. يتم إنتاج نسل أكثر مما سينتج في كل جيل: النضال من أجل الوجود

4. إذا كان الاختلاف الوراثي يؤثر على البقاء / التكاثر ، فسيكون هناك تناسل تفاضلي = اختيار

بدون الاختلاف الجيني لن يكون هناك تطور. وبالتالي ، فإن توصيف التباين الجيني في المجموعات الطبيعية أمر أساسي لدراسة التطور. (انظر الأساس الجيني للتغيير التطوري ، بقلم ليونتين ، 1974)

ما هي أنواع الاختلاف الموجودة؟ يمكن ملاحظة تعدد الأشكال المنفصل (على سبيل المثال ، Biston betularia) بسهولة ، ولكن ليس متكررًا أو يمثل التباين في المجموعات الطبيعية (لون العين لدى البشر أيضًا شبه منفصل). يمكن وصف السمات المتغيرة باستمرار بالمتوسط ​​x = (X i) / n والتباين V = 1 / n S (X i -x) 2. أمثلة: الجزر في الطول البشري Burpee Catologue. الصفات المتغيرة باستمرار سيكون لها مكونات وراثية وبيئية.

ما مقدار الاختلاف الجيني هناك؟ نقاش تاريخي: رأت المدرسة الكلاسيكية أن هناك القليل جدًا من الاختلاف الجيني ، وكان معظم الأفراد متماثلين الزيجوت من أجل & quot؛ النوع البري & quot. المواضع النادرة متغايرة الزيجوت بسبب الانتقاء الطبيعي للطفرة المتكررة تطهر السكان من الطفرات & quotload & quot؛ الخاصة بهم. رأت مدرسة التوازن أن العديد من المواقع ستكون متغايرة الزيجوت في المجموعات الطبيعية والمتغايرة الزيجوت التي يتم الحفاظ عليها من خلال & quot؛ موازنة الاختيار & quot (ميزة الزيجوت المتغايرة). وبالتالي يلعب الاختيار دورًا في الحفاظ على التباين.

كيف نقيس التباين؟ لإثبات أن هناك أساسًا وراثيًا لشخصية متغيرة باستمرار ، يمكن للمرء أن يدرس 1) التشابه بين الأقارب: انظر إلى نسل الأفراد من الآباء في أجزاء مختلفة من التوزيع يمكن تقدير التوريث (المزيد لاحقًا). 2) الانتقاء الاصطناعي: يظهر الحمام والكلاب أن هناك تباينًا لا يوضح مقدار الاختلاف

الرحلان الكهربي للبروتين: النمط الظاهري = المنتج الجيني لموضع معين (loci). أقلعت في منتصف الستينيات (Lewontin و Hubby ، 1966 Harris ، 1966) لا تزال مستخدمة. طحن الكائن الحي في المخزن المؤقت ، وتطبيق التجانس على الهلام (النشا ، الأكريلاميد) ، وتطبيق المجال الكهربائي ، وتهاجر البروتينات في هلام حسب الشحنة ، وصمة عار مع صبغة كيميائية نسجية لنشاط الإنزيم ، وتكشف العصابات عن التباين. افعل ذلك للعديد من المواقع ويمكن تقدير: نسبة تعدد الأشكال للمواقع لكل مجموعة (10-60٪ ، اعتمادًا على الكائن الحي) نسبة المواقع متغايرة الزيجوت لكل فرد (3-20٪ اعتمادًا على الكائن الحي). توفر التقنية حدًا أدنى من التقدير لأن تتابعات الأحماض الأمينية المختلفة قد تهاجر بنفس المعدل في الهلام.

اختلاف الحمض النووي. قياس المادة الجينية مباشرة التسلسل هو الأكثر دقة ولكن تحليل إنزيم التقييد الأكثر شاقة بشكل أسرع ولكنه يحتوي على معلومات أقل. كشفت هذه التقنيات أن هناك تباينًا جينيًا أكبر مما كشف عنه الرحلان الكهربي للبروتين. ومن هنا تطور الجدل بين المدارس الكلاسيكية والمدارس المتوازنة للتنوع الجيني إلى نقاش حول القوى التي تحافظ على التنوع الجيني: الجدل (أو النقاش) Neutralist-Selectionist. بعض المواقع محايدة والبعض الآخر قيد الاختيار (المزيد في محاضرة عن التطور الجزيئي). النقاش لم ينته بعد.

كيف يتم تقسيم التباين داخل وبين السكان؟ التسلسل الهرمي في أنماط التباين: هل المجموعات السكانية إما ميلانية أو طبيعية أو هل تحتوي المجموعات السكانية على بعضهما إذا كان الأمر كذلك ، فما هي الترددات في مجموعات سكانية مختلفة؟ هل الاختلاف داخل أو بين السكان؟

الأنماط المكانية للتباين

العزلات الجغرافية: التوزيع المتقطع أو المنفصل. هل هناك تمايز هل هناك توزيعات مستمرة ، تباين كلينل ، انقطاعات مفاجئة (& quotstep & quot cline).


آليات التخلق

تتضمن آليات الوراثة اللاجينية ، على سبيل المثال لا الحصر ، مثيلة الحمض النووي (غالبًا في CpG dinucleotides) ، والتعديلات اللاحقة للترجمة (PTMs) للهيستونات ، والـ RNAs غير المشفرة (ncRNAs) وإعادة تشكيل الكروماتين (الشكل 1).

مثيلة الحمض النووي

تتضمن مثيلة الحمض النووي في ثنائي النوكليوتيدات CpG إضافة مجموعة ميثيل إلى الموضع 5 من حلقة بيريميدين السيتوزين لتوليد 5-ميثيل سيتوزين (5 م C) (الشكل 1). يحدث مثيلة السيتوزين أيضًا بدرجة أقل في سياقات غير CpG [28]. في الآونة الأخيرة ، تبين أن جينومات الثدييات تمتلك أيضًا مثيلة الأدينوزين ، على الرغم من أن النتيجة الفسيولوجية لهذا لا تزال غير واضحة. ومع ذلك ، فإن التعديلات التي تنطوي على مثيلة الحمض النووي وتلف الألكلة للأحماض النووية ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالعديد من الأمراض [29].

تنتشر مثيلة CpG على نطاق واسع في الثدييات وتعمل بشكل مباشر أو غير مباشر على مستويات متعددة لقمع النسخ الجيني بشكل عام. وهي أيضًا آلية أساسية تكمن وراء إسكات الينقولات وتعطيل كروموسوم X وطبع الجينات [30-35] ، وترجع هذه التأثيرات جزئيًا على الأقل إلى ارتباطها بتكوين الكروماتين المغاير والحفاظ عليه. يتم إجراؤه بواسطة ناقل ميثيل الحمض النووي (DNMTs) وإزالته عبر مسار يتضمن إنزيمات معينة ، على سبيل المثال انتقال عشرة إلى أحد عشر ميثيل سيتوزين ديوكسيجيناز 1 (TET1) ، والذي يحفز تحويل 5 أمتار مئوية إلى 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5 سم سي). تم اقتراح هذا كخطوة أولية لإزالة ميثيل الحمض النووي النشط في الثدييات [36]. من الثابت أن تغيرات مثيلة CpG الدراماتيكية تحدث أثناء التطور المبكر [37 ، 38].

على عكس مثيلة CpG في محفزات الجينات ، يمكن أن تؤدي المثيلة في جسم الجينات في الواقع إلى تنشيط النسخ. علاوة على ذلك ، يحدث مثيلة الحمض النووي التفاضلي عبر أنواع مختلفة من الخلايا [39]. يحدث هذا في الجينات التنموية والخاصة بالأنسجة مع تطور الكائن الحي. وهكذا ، على الرغم من أن الجينوم ثابت ، فإن وجود مثيلة CpG يختلف في هذه الجينات عبر أنواع الخلايا [8 ، 39]. يمكن أيضًا تغيير مثيلة الحمض النووي في العديد من مواقع CpG المجاورة وحيث يحدث هذا يسمى منطقة مثيلة تفاضليًا (DMR) [40].

تعديلات هيستون بعد الترجمة

يتم ضغط الحمض النووي في الخلايا حقيقية النواة وتعبئتها في مركب جزيئي ضخم يسمى الكروماتين ، والوحدة الأساسية فيه هي الجسيم النووي. تتكون النيوكليوسومات من أوكتامر بروتين هيستون (2 من كل من الهيستونات H3 و H4 و H2A و H2B) حيث يتم جرح ما يقرب من 1.75 لفة من الحمض النووي. ضمن هذا الإعداد ، تخضع الهستونات للعديد من PTMs التي لديها القدرة على ترميز المعلومات اللاجينية. تشمل التعديلات الشائعة الأسيتيل ، والميثلة ، والفسفرة ، والتواجد في كل مكان ، ويتم ترسيبها على الهستونات ، أو إزالتها من الهستونات ، بواسطة إنزيمات معينة (الشكل 1). الأهم من ذلك ، أن تعديل هيستون ومسارات مثيلة الحمض النووي تعتمد على بعضها البعض ، وهناك حديث متقاطع "معزز" يتضمن تفاعلات بين الإنزيمات ذات الصلة والعوامل المرتبطة بها [7 ، 41]. على الرغم من أن تعديلات الهيستون تؤثر على النسخ ، نظرًا لأن الكروماتين موجود في كل مكان ، فإن التعديلات تؤثر أيضًا على جميع عمليات الحمض النووي بما في ذلك إصلاح الحمض النووي ، والنسخ المتماثل وإعادة التركيب [7].

تعمل تعديلات الكروماتين بطريقتين غير حصريين. قد تؤثر التعديلات بشكل مباشر على بنية الكروماتين ، أو قد توفر منصات ربط ديناميكية للبروتينات ذات مجالات ربط محددة. يتم توفير مثال على الأول من خلال أستلة هيستون التي تحيد الشحنة الموجبة لليسين ، وبالتالي تعطيل التفاعلات الكهروستاتيكية. هذا من شأنه أن يسهل الكروماتين في تبني حالة أقل انضغاطًا ، بما يتفق مع أستيل هيستون الموجود في الجينات النشطة (الشكل 1). علاوة على ذلك ، تعمل هيستون أسيتيل ترانسفيرازات كمنشطات نسخية و ديسيتيلاس كمثبطات. يتم تمثيل التعديل الذي ينشئ موقعًا لرسو البروتين عن طريق ثلاثي ميثيل H3K9 (H3K9me3). هذه العلامة غير المتجانسة مرتبطة تحديدًا بالنطاق الصبغي لبروتين الهيتروكروماتين HP1 ، مما يسهل الحفاظ على الهيتروكروماتين [42].

الحمض النووي الريبي غير المشفر

على الرغم من أن مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون هي أكثر آليات الوراثة اللاجينية التي تمت دراستها ، فإن عمليات الوراثة اللاجينية الأخرى تشارك أيضًا في تنظيم وظيفة الجين. أحد الأمثلة المهمة على ذلك هو التنظيم غير المشفر للـ RNA بوساطة التعبير الجيني وإعادة تشكيل الكروماتين [35] (الشكل 1). يبدو أن التحكم في مواقع التعديل الوراثي اللاجيني وتنويها يتم توسطها جزئيًا على الأقل بواسطة RNAs صغيرة متداخلة و RNAs أخرى غير مشفرة (ncRNAs). ncRNAs قصيرة أخرى ، مثل piwi RNAs (piRNAs) و microRNAs (miRNAs) قد تورطت أيضًا في الوراثة اللاجينية عبر الأجيال [43 ، 44].

تنظم ncRNAs الطويلة (lncRNAs) عمليات الحمض النووي ، مثل النسخ عبر رابطة الدول المستقلة- التمثيل كذلك عبر- آليات التصرف [43]. على الرغم من أن معظم الآليات لم يتم توضيحها بشكل كامل ، فقد تم العثور على lncRNAs بمثابة أدلة جزيئية ، وسقالات ، وفخاخ ، ومعدلات خيفية لتنظيم النسخ والكروماتين. تتضمن إحدى الآليات أن lncRNA يشكل بنية ثلاثية مع تسلسلات DNA محددة في محفزات الجينات. في بروتو أونكوجين SPHK1، و lncRNA Khps1 ينظم التعبير الجيني عن طريق تكوين بنية ثلاثية DNA / RNA داخل محفزها [45]. يعمل هذا الهيكل على تجنيد معدِّلات هيستون لإعادة تشكيل بنية الكروماتين المحلية. بالنظر إلى العدد الهائل من lncRNAs داخل خلية نموذجية ، فمن المؤكد أن هذه الحمض النووي الريبي ستكون مهمة للغاية في تنظيم جميع عمليات الحمض النووي ويجب اعتبارها أيضًا لاعبين رئيسيين عند النظر في الآليات اللاجينية.

بدأت أدوار الحمض النووي الريبي في إنتاج الثروة الحيوانية في الظهور ، حيث تم إثبات مشاركة الجزيئات الدقيقة في العديد من جوانب رعاية حيوانات المزرعة [46] ، بما في ذلك المرض [47] ، وإنتاج الحليب [48] وبشكل أكثر تحديدًا تكون الشحم [49]. يوجد الآن العديد من miRNAs الناضجة التي تم تحديدها في الأبقار (755) والأغنام (103) والخنازير (306) والدجاج (791) التي لها أدوار وظيفية مهمة في الدهون والعضلات الهيكلية والبويضات والتطور الجنيني المبكر (http: // www. mirbase.org) [46]. ستركز الدراسات المستقبلية بلا شك على تحديد mRNAs المستهدفة بواسطة miRNAs والعمليات الفسيولوجية التي تنظمها miRNAs.

إعادة عرض الكروماتين

تتضمن إعادة تشكيل الكروماتين إعادة وضع أو إعادة هيكلة النيوكليوسومات داخل الكروماتين لتسهيل أو منع الوصول إلى الحمض النووي القريب (الشكل 1). يتم إجراؤه في الغالب بواسطة مجمعات إعادة تشكيل الكروماتين المعتمدة على ATP والتي تتحرك أو تقذف أو تعيد هيكلة النيوكليوسومات [50 ، 51]. تضفي إعادة التشكيل الديناميكي للكروماتين دورًا تنظيميًا جينيًا في العديد من العمليات البيولوجية الرئيسية ، بما في ذلك تكرار الحمض النووي لخلية البويضات وإصلاحها ، والاستماتة ، والتطوير ، وتعدد القدرات [50]. ومع ذلك ، فإن الديناميكيات في تنظيم الكروماتين أثناء التطور ليست نظامًا فريدًا في جميع الفقاريات ولكنها تختلف ، على سبيل المثال بين الثدييات (مثل الفأر) وغير الثدييات (مثل الدجاج) [52]. الأهم من ذلك ، أن إعادة تشكيل الكروماتين الشاذة قد ارتبطت بأمراض بشرية ، مثل السرطان [53 ، 54].


2 الاستنتاجات

في نظرة عامة ، نقترح أن طفرات الفئران والجرذان توفر نماذج إعلامية وتنبؤية لأمراض الإنسان CSF1R يؤخذ النقص في الاعتبار الخلفية الجينية والحساسية المتغيرة لمختلف مجموعات Mϕ لفقدان وظيفة CSF1R. الدليل على التعبير الوظيفي ل CSF1R في الخلايا غير المكونة للدم ليس مقنعًا ، وبالتالي فإن جميع الأنماط الظاهرية المرتبطة بطفرة CSF1R أو روابطها يمكن أن تُعزى إلى تأثيرها على بيولوجيا البلعمة وحيدة النواة. تمشيا مع هذا الاستنتاج ، فإن جميع التأثيرات متعددة الاتجاهات لـ a Csf1r يمكن التغلب على الطفرة في الفئران عن طريق زرع نخاع العظم حديثي الولادة. 155 ، 156 الجرذ Csf1r - / - يوفر النموذج الذي يتمتع بصلاحية محسنة بعد الولادة الفرصة لاختبار العلاجات التي قد تعكس الأنماط الظاهرية الضارة للإنسان CSF1R الطفرات في وقت لاحق في تطور ما بعد الولادة أو حتى عند البالغين. من المرجح أن توفر عمليات الزرع والتدخلات الأخرى التي أثبتت فعاليتها في نماذج الفئران والجرذان نظرة ثاقبة على حالة الإنسان وقد تقدم وعدًا للمرضى الذين يعانون من هذه الأمراض النادرة.


الوجه المتغير لنظرية التطور؟

هناك تطور مثير للاهتمام يحدث اليوم في العلوم البيولوجية والأنثروبولوجية التي ترجع جذورها إلى مناقشة استمرت لعقود. لقد توطدت الهمسات في قاعات الكليات العلمية والمحادثات الهادئة في المختبرات إلى حوار صريح ومناقشة في المجلات العلمية العليا. قام العلماء من مختلف التخصصات التطورية بإغلاق الأبواق حول الآليات المقبولة للنظرية التطورية القياسية (SET) والأهمية التي يجب أن تُمنح لكل آلية. اسمحوا لي أن أكون واضحًا مقدمًا ، فإن جوهر التطور الدارويني نفسه لا يتم التشكيك فيه. في الواقع ، كما أكد Dobzhansky ، مرددًا صدى تيلار دي شاردان ، منذ عقود ، "لا شيء في علم الأحياء منطقي إلا في ضوء التطور." لا جدال في أن التباين يحدث في المجموعات السكانية ويتم تخريده لاحقًا عن طريق الانتقاء الطبيعي ، مما يولد تغيرًا بيولوجيًا بمرور الوقت. تؤكد SET أن التنوع البيولوجي يتم تفسيره في الغالب من خلال الانتقاء الطبيعي ، والذي يُعرف بأنه التقاء عشوائي الاختلاف المظهري وراثي الوراثة والنجاح الإنجابي التفاضلي. ومع ذلك ، فإن بعض العلماء (مؤيدي "التخليق التطوري الموسع" أو EES) يتحدون المبدأ القائل بأن تباين النمط الظاهري هو بالكامل عشوائي وهذا الانتقاء الطبيعي مدفوع بالكامل وراثي ميراث. يركز الحوار على العمليات داخل التطور ، وأين نضع التأكيدات السببية ، وأحيانًا على ما نسميه الأشياء. يعمل هؤلاء العلماء على صقل فهمنا لنظرية التطور في الوقت الحاضر - حتى لو اختلفوا حول مدى خطورة عملية الشحذ هذه. يساعد الجدل في تسليط الضوء على الاتساع والتعقيد الهائل لنظرية التطور الحديثة ، والتي تتقاطع مع العديد من الخطوط متعددة التخصصات.

حتى أن موضوع هذه المحادثات شق طريقه إلى ندوتنا الأخيرة حول العقيدة المسيحية والنظرية التطورية. ظهرت عندما كان فريقنا يقرر أي نوع من علماء التطور سيكون من المهم دعوتهم إلى الندوة. هل يجب أن ندعو علماء الأحياء التطوريين في الغالب؟ علماء الوراثة؟ علماء الحفريات؟ حتى علماء النفس وخبراء الثقافة؟ تلعب نظرية التطور دورًا مهمًا للعديد من العلماء اليوم. لن تكون الصورة الكاملة للنظرية التطورية ممكنة دون الرجوع إلى كيفية عملها في كل مجال من هذه المجالات ، ومع ذلك فإن العلماء منقسمون حول كيفية تحليل الأهمية المنسوبة إلى كل مجال من هذه المجالات.

مقال حديث في طبيعة سجية يوضح جيدًا الزخم المتزايد لهذه المحادثة ، كما يتضح من عنوانها الاستفزازي: "هل تحتاج النظرية التطورية إلى إعادة التفكير؟" في المقالة ، رد فريقان من العلماء على هذا السؤال. يعتقد Kevin Laland وزملاؤه أن النظرية التطورية بحاجة إلى إعادة تقييم ، بينما يتفق Gregory A. Wray و Hopi E. Hoekstra وزملاؤه على أن النظرية التطورية جيدة كما هي.

لالاند وآخرون. يجادل بأن التطورات العلمية الجديدة في علم الجينوم ، وعلم التخلق ، وعلم الأحياء التطوري ، والعلوم الاجتماعية ، والبيئة تعمل على تغيير وجهة النظر السائدة التي تركز على الجينات للتطور. وهم يؤكدون أن الكائنات الحية ليست ببساطة مبرمجة وراثيًا منذ الولادة لتلائم بيئة سابقة ، ولكن بدلاً من ذلك يمكنها "البناء والمشاركة في التطور مع بيئاتها ، في عملية تغيير بنية النظم البيئية." 1 القضية الرئيسية لالاند وآخرون. بالطريقة التي يتم بها تمثيل النظرية التطورية في الوقت الحاضر هل هي توطين العمليات التطورية المركزية على المستوى الجيني وبالتالي التقليل من دور الآليات الأخرى. بدلاً من أن تكون الجينات هي النقطة المحورية للتطور ، يجب أن تأخذ الكائنات الحية ككل هذا المكان. لالاند وآخرون. اقترح أن النظرية التطورية القياسية التي تعود إلى "التركيب الحديث" في الثلاثينيات والأربعينيات من القرن الماضي يجب إعادة تسميتها بالتخليق التطوري الموسع (EES) كطريقة للتعرف على هذه الاكتشافات الجديدة والتعديلات اللاحقة التي تجريها على فهمنا للتطور.

ما هي بالضبط هذه العمليات التي تحرض على هذا الاضطراب المحتمل؟ باختصار ، تذكر المقالة أربعة عناصر: التحيز التطوري ، اللدونة المظهرية ، البناء المتخصص ، والوراثة خارج الجينات. سيتم شرح كل من هذه أدناه وسيتم تفكيك أهميتها.

يشير التحيز التنموي إلى "التحيز في إنتاج أنماط ظاهرية متغيرة أو تقييد تقلب النمط الظاهري الناجم عن هيكل أو خصائص أو تكوين أو ديناميكيات النظام التنموي." 2 بشكل أساسي ، هناك شيء ما ضمن تطور الأنواع يقيد المجموعة المحتملة من السمات المعبر عنها ، ويفضل البعض على الآخر. على سبيل المثال Laland et al. استشهد بالظاهرة المتمثلة في أن ما يقرب من 1000 نوع من حريش تميل إلى امتلاك عدد فردي من الأرجل على الرغم من البيئات البيئية المختلفة حول العالم والتاريخ التطوري الفريد. يمكن تفسير ذلك من خلال تطور حريش والطريقة التي يؤدي بها التطور الجسدي للقطاعات إلى تقييد العدد المحتمل من الأرجل - مما يؤدي إلى عدد فردي من الأرجل في أنواع حريش التي تطورت بشكل مستقل عن بعضها البعض. تقول SET إن التباين الظاهري هو عملية عشوائية في اعتماده على الطفرات الجينية الأساسية ، لذلك يجب أن يعترف بالصدفة المذهلة لهذا النوع من التطور الموازي. ومع ذلك ، يقترح لالاند أن تباين النمط الظاهري ليس دائمًا عشوائيًا ، ولكن آليات مثل التحيز التطوري تساعد في تمييز أنماط ظاهرية معينة. لا توجد لدى منطقة شرق شرق أوروبا مشكلة من هذا القبيل مع التطور الموازي لأن "التحيز النمائي والانتقاء الطبيعي يعملان معًا" 3 في والية شرق أوروبا.

لالاند وآخرون. شرح أن اللدونة المظهرية تغير أيضًا وجهة نظر التطور التي تتمحور حول الجينات. تشير اللدونة المظهرية إلى الطريقة التي يمكن بها لبعض الكائنات الحية أن تغير شكلها وعلم وظائف الأعضاء وسلوكها استجابةً لتغير بيئي. ما هو مثير للاهتمام حول هذه التغييرات هو أنها تحدث خلال عمر الكائن الحي نفسه بدلاً من التخلف عن الركب في الوقت التطوري. في حين أن اللدونة هي الأكثر خطورة مع الكائنات الحية الثابتة مثل النباتات (أي أنها لا تستطيع الابتعاد عن بيئتها وتطورت لتتكيف بشكل مباشر مع بيئتها المتغيرة) ، فهي مرئية أيضًا مع الحشرات والحيوانات. على سبيل المثال ، بعض الجنادب ، مثل Schistocerca gregaria، تغير من كائنات طيّعة ، منعزلة إلى جراد عدواني معروف جيدًا عندما يحيط به العديد من الأنواع الأخرى من نفس النوع. حتى أنهم يغيرون اللون للإشارة إلى هذا التغيير في السلوك. لالاند وآخرون. يقترح أن هذه التغييرات المظهرية الفورية يمكن أن تساعد في توجيه المضخة الجينية من خلال المساعدة في اختيار الكائنات الحية التي لها سمة النمط الظاهري - مما يمهد الطريق للجينات الأساسية اللاحقة. مثل لالاند وآخرون. يقول "غالبًا ما تكون السمة التي تأتي أولاً هي التي تدعمها الجينات ، أحيانًا بعد عدة أجيال".

الآلية الثالثة هي البناء المتخصص. هنا تلتقي الصورة المشتركة لـ SET مع مطالبات ونتائج علم البيئة. يعترف البناء المتخصص أن الكائنات الحية لا تتكيف ببساطة بشكل سلبي مع بيئتها المحيطة من خلال البقاء للأصلح ولكنها ستغير تلك البيئة بنشاط بحيث تكون في كثير من الأحيان أكثر ملاءمة لهم ولأحفادهم أو الأنواع الأخرى. القنادس وديدان الأرض مثالان. سوف يقوم القنادس ببناء السدود لإنشاء أحواض السباحة والأراضي الرطبة التي تساعد على ازدهار سكان القندس ، حتى للأجيال اللاحقة. وبالمثل ، تغير ديدان الأرض كيمياء التربة المحيطة مما يجعلها أكثر ملاءمة لديدان الأرض والنباتات الأخرى. تمامًا مثل الآليات المذكورة أعلاه ، يساعد البناء المتخصص في تحيز الملاءمة النسبية لأنواع معينة. يزعم لالاند أن تقنية SET تتعامل مع البيئة على أنها مجرد "حالة خلفية" بدلاً من كونها عاملاً مركزياً مشتركاً في العملية التطورية. تأخذ EES في الاعتبار البيئة الكاملة للنظام حيث تعيش البيئة والكائن الحي في علاقة متبادلة وحيث يكون كلاهما لاعبين أساسيين في العملية التطورية.

أخيرًا ، يساهم الميراث خارج الجينات في هذا التحول المدّي في الفهم العامي للتطور. أكثر هذه الآليات اقتباسًا هي العلامات اللاجينية ، ولكنها يمكن أن تشمل أيضًا انتقال السلوك الاجتماعي (أي التعلم الاجتماعي والتطور الثقافي) وحتى الميراث البيئي (على سبيل المثال ، القندس الذي ينقل السد إلى الأجيال اللاحقة). علم التخلق هو أحد أكثر المجالات الرائعة للوراثة خارج الجينات وقد حظي بالكثير من الاهتمام في السنوات الأخيرة. علم التخلق هو المجال الذي يبحث في "التغييرات الوراثية في التعبير الجيني (الجينات النشطة مقابل الجينات غير النشطة) التي لا تنطوي على تغييرات في تسلسل الحمض النووي الأساسي ، أي تغيير في النمط الظاهري دون تغيير في النمط الجيني." 5 دون الخوض في التفاصيل العلمية لعلم التخلق ، الشيء المهم الذي يجب ملاحظته هنا هو أن العوامل الجينية الإضافية (مثيلة الحمض النووي ، وتعديل هيستون ، والحمض النووي الريبي غير المشفر) تؤثر على التعبير الظاهري للحمض النووي. لا ينتج الحمض النووي للكائن الحي كائنًا محددًا من جانب واحد ، ولكن بدلاً من ذلك ، يمكن لهذه العوامل الجينية الإضافية أن تكبح أو تكشف جوانب من الشفرة الجينية ، مما يؤدي أحيانًا إلى تغيير سمات الكائن الحي. علاوة على ذلك ، يمكن أن تتأثر هذه العلامات اللاجينية بالأنماط البيئية والسلوكية ويمكن أن تنتقل إلى ذرية تصل إلى جيلين إلى ثلاثة أجيال. هذا يعني أن أفعالنا اليوم يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على النمط الظاهري لأطفالنا وأحفادنا من خلال هذه العلامات اللاجينية.

Now, those in the “No” camp (Wray, Hoekstra, and colleagues) agree each of these mechanisms play a role in evolutionary development however, they contend SET already makes room for these mechanisms, and thus, evolution does not require redefinition. The central point of disagreement, then, is the significance these other mechanisms have to the theory of evolution. Laland et al. clearly want the genetic throne of evolutionary theory shared with other extra-genetic features. However, Wray, Hoekstra, and colleagues are hesitant to allow the genetic core to be dissolved and give equal value to extra-genetic mechanisms. They have two central concerns. First, there has not been enough experimental evidence as of yet to warrant changing SET. To do so would be too hasty. The second concerns the priority of the current genetic basis of evolutionary theory to these other extra-genetic mechanisms. At the heart of the article the naysayers pose a very important and illuminating question: Could these extra-genetic mechanisms “lead” evolution rather than merely fine-tune or hone the existing underlying genetic engine?

It seems to me this is an important question and will largely dictate whether the present theory needs significant overhauling. What would it mean to “lead” evolution? Clearly, Laland et al. would contend that evolution can be “led” by many of these extra-genetic mechanisms. For instance, phenotypic plasticity might help lead evolution by providing an immediate advantageous trait in a given environment, helping to select and funnel the underlying genetic code in a particular direction towards the advantageous trait expressed by phenotypic plasticity. This phenomenon has often been referred to as genetic assimilation, and it has a very under-represented scientific heritage. 6 It “leads” evolution because the phylogenetic variation and selection occurs without genetic congruence. These extra-genetic mechanisms lead the evolutionary process and are causally prior to the change in the genome. Might we say other extra-genetic mechanisms can also “lead evolution”?

However, perhaps the whole notion of “leading” is ill-formed here and already biases towards a particular response. The very framing has us rank either the genetic basis of evolution over these extra-genetic mechanisms or vice-versa. We are called to give priority of one over the other when empirically we might not want to claim as much at this stage. Indeed, it seems Laland et al. aren’t making such a strong claim such that that these extra-genetic features take greater precedence over the underlying genetic material. Rather, they are making a more conservative claim: that these extra-genetic mechanisms play a far more significant role than they are currently allowed in SET. 7

Whatever significance is finally attributed to these extra-genetic mechanisms, the conversation gives substantial insight into the scientific process for the lay person such as myself. The pursuit of scientific knowledge is a dynamic endeavor in which substantial exchanges take place between continued empirical investigation and conceptual interpretation. The relationship between theory and evidence is reciprocal theories help us to interpret facts, and facts help us to modify theories. The expectation that science is and should be the unproblematic accumulation of facts, to be consulted at our convenience, is simply false. Similarly, the notion that scientific theories are objects of loyal consensus is also false. Scientific theories are ever-evolving things, sensitive to empirical and conceptual progress. Scientific theories can and should change and scientists can and should disagree with one another over the finer details of theory and the interpretation of facts. Thus, faulting a scientific theory for being a moving target and discounting its claims on the basis that the scientific community might be divided on certain aspects of a theory ignores (1) that this is the way science operates and (2) the productivity that can arise from its functioning this way. Yes, intergroup dynamics, with competing labs holding differing views influenced by adherence to group identity, can play a role in working out the minutia of empirical data and theory-construction. This is why the study of the sociology of scientific knowledge is still a fruitful venture. But those working on evolution are not unique—it is a feature of the scientific endeavor and, indeed, all areas of human inquiry. Articles such as the one authored by Laland et al. should not incite religious people to question the validity of the theory in question but to recognize the wealth and diversity of the scientific task and how this actually leads to a stronger, more robust knowledge base. 8

ال طبيعة سجية article also highlights an important warning to the non-expert in evolutionary theory. We need to be very cautious when making claims, religious or otherwise, that are based upon popularizations of evolution. As we have seen, the details of evolution are often much more complex than the simple explanation offered in elementary schools. What is more, our intuitions actually work against us when trying to understand evolution. Many notable cognitive scientists have discovered that we are psychologically predisposed to misinterpret evolution. We intuitively favour teleological and purpose-based explanations for natural phenomena (e.g., ‘‘the sun radiates heat because warmth nurtures life”) when this is scientifically incorrect. 9 We are psychologically biased to give an essentialist account of species 10 and are predisposed to anthropomorphic explanations. 11 Each of these cognitive biases can make it harder to understand evolutionary theory, and the non-specialist is at a serious disadvantage. Therefore, any philosophical or theological reflections on current evolutionary science must be made tenuously and with great care.

Indeed, because such rapid advancements are being made in the evolutionary sciences at present it would be important to be cautious in making grandiose claims based upon recent findings for it is likely these words would have a relatively short expiration date. 12 Genuine prudence is called for here. However, these rapid advancements also signal an exciting time for the evolutionary sciences. We are in the middle of a watershed moment that deserves to be celebrated. It is a wonderful time to get into these sciences and much work needs to be done.


What is epigenetic inheritance?

Epigenetic inheritance goes against the conventional idea that inheritance is strictly limited to DNA. Transgenerational epigenetic inheritance is the transmission of the epigenome or epigenetic markers from one generation to the next without affecting the fundamental structure of DNA.

When the sperm and the egg cell meet, they transfer all their DNA into the zygote. This includes the epigenome. Before the new organism can grow into an adult, all the epigenetic tags are removed by a process called reprogramming.

The removal of epigenetic tags happens twice when the fetus is in the womb, once just after conception, and again sometime between the sixth and eighteenth week of gestation. It is an attempt by the body to ensure that the newborn will begin with a clean slate.

However, there are some instances wherein the epigenetic tags are carried forward as they are. This is referred to as imprinting, wherein a few epigenetic markers get preserved. As a result, perhaps only the mother&rsquos copy or the father&rsquos copy will be used later to form the protein.

The second round of reprogramming removes any repetitive tags to avoid having 2 copies of inactivated or activated genes. The second phase of reprogramming not only involves the removal of old tags, but also the addition of new epigenetic markers.

The addition of epigenetic markers is also influenced by environmental exposure, hormonal imbalances as a result of stress and dietary patterns. If DNA methylation is affected by any of these factors, the addition of epigenetic tags on genes will be consequently affected.

Genetically identical mice with different DNA methylation patters. (Photo Credit : Emma Whitelaw/Wikimedia Commons)

A study done at Washington State University provides some clarity. Rats were used to study the effects of pesticides on the reproductive system. The chemical was injected into pregnant rats during the second week of gestation. Almost all the male offsprings had abnormal testes that produced weak sperm. When these male offspring were later mated with female pups, the grandchildren had the same testicular defects as their fathers, despite not being directly exposed to the chemical.

The chemical added in the first generation affected the DNA methylation pattern in both the second and third generation as well. This epigenetic tag for abnormal testes was hereditary and supportive of the hypothesis that exposure to toxins might affect the methylation of DNA at certain crucial points.

Apart from environmental exposure to chemicals and toxins, the personal experiences of a parent can also have a lasting effect on epigenetic factors.


خلفية

Numerous studies have investigated the inheritance of physiological effects caused by environmental impacts on the parental genome, but the underlying epigenetic mechanisms regulating such inheritance are poorly understood [1, 2]. It is well established that DNA methylation is passed through the germline (oocytes and sperm) to the following generation, where it influences gene activity, embryonic development and post-natal life [1, 3,4,5]. In addition, recent studies have demonstrated effects of histone demethylases on inheritance [6, 7]. For example, zygotic over-expression of the Histone 3 lysine 27 (H3K27) demethylase, Kdm6b, demonstrated a role for maternal H3K27 methylation in regulating DNA methylation-independent imprinting [7]. Similarly, increased levels of histone 3 lysine 4 dimethylation (H3K4me2) in developing sperm resulted in paternally transmitted effects on health and development in mice [6]. In this study, we provide evidence that epigenetic inheritance in mice is also altered by a hypomorphic mutation in embryonic ectoderm development (Eed), a gene that is essential for H3K27 trimethylation (H3K27me3).

H3K27me3 is mediated by Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), which is comprised of the essential protein components EED, EZH2 and SUZ12 [8]. In mice, complete loss of function of any of these components results in loss of PRC2 activity, global reduction in H3K27me3 and embryonic lethality [9,10,11,12]. While complete loss of Eed results in lethality at gastrulation [13], germ cell-specific deletion results in male sterility [14]. ومع ذلك ، فإن ن-إيثيل-ن-nitrosourea (ENU)-induced hypomorphic allele, Eed l7Rn51989SB , compromises PRC2 function and is compatible with survival, although some foetuses are lost during gestation due to defective placental development [13, 15]. Eed l7Rn5-1989SB mice carry a point mutation at nucleotide 1989 that disrupts function of one of the WD repeat domains in the EED protein. This hypomorphic mutation does not abrogate the ability of EED to mediate H3K27 methylation as the Eed l7Rn5-1989SB allele can rescue H3K27 methylation in ES cells lacking the Eed gene [16]. Moreover, despite low EED function, adult mice with the hypomorphic Eed l7Rn5-1989SB mutation are fertile [17], allowing the investigation of PRC2 in epigenetic inheritance.

During embryonic development, epigenetic information is reprogrammed in the germline to ensure transmission of the correct information to the next generation. This involves extensive reorganisation of histone modifications and the removal of almost all DNA methylation from foetal germ cells [18,19,20,21,22,23,24]. In mice, removal of DNA methylation is initiated in migrating germ cells at around embryonic day (E)9, but is not complete until E13.5, after the germ cells have entered the developing gonads. Entry of germ cells into the gonads coincides with the removal of DNA methylation from imprinting control regions (ICRs), non-imprinted intergenic and intronic sequences and from many transposable elements (TEs), including LINE and SINE elements [18, 22,23,24,25,26]. During germline reprogramming, LINE and SINE elements are likely repressed by mechanisms other than DNA methylation to prevent TE expression and consequent insertional mutations [18, 26].

H3K27me3 broadly regulates developmental gene expression through its ability to repress target gene transcription. In foetal germ cells, H3K27me3 is enriched at developmental genes and on the 5′ flanking regions of some TEs, including LINE1 elements, intergenic regions, introns and imprint control regions [26,27,28,29]. Loss of function of the H3K9me3 methyltransferase SET domain Bifurcated 1 (SETDB1) in the developing male germline results in loss of DNA methylation, H3K9me3 and H3K27me3 at a subset of TEs [26]. This suggests that H3K27me3 functions with DNA methylation and H3K9me3 to co-regulate specific TEs in the germline [26]. Similarly, in cultured embryonic stem cells, H3K27me3 represses TEs in the absence of DNA methylation, establishing a functional requirement for H3K27me3 on these sequences [30].

H3K27me3 is enriched in foetal germ cells and in germ cells undergoing spermatogenesis [28, 29, 31, 32]. Moreover, H3K27me3 has been detected at developmental gene promoters in mature sperm, indicating that H3K27me3 may be transmitted to offspring and that such genes are poised for activation in the preimplantation embryo [33,34,35,36]. Another study showed retention of nucleosomes at repetitive sequences in sperm, including at LINE elements [37,38,39]. Together, these studies raise the possibility that PRC2 and H3K27me3 regulate TEs during germline reprogramming and may modulate epigenetic inheritance in offspring. However, whether the potential inherited effects are directly mediated by histone modifications in offspring, or involve other mechanisms such as DNA methylation or altered inheritance of RNAs is unknown.

The aim of this study was to determine whether PRC2 contributes to the regulation of paternal epigenetic inheritance in a mammalian model. Using the hypomorphic Eed l7Rn5-1989SB mice, we provide evidence that PRC2 modulates H3K27me3 enrichment on TEs and represses retrotransposable LINE elements in the foetal male germline. Moreover, our data indicate that PRC2 is required in the paternal germline to regulate offspring development and repress a cohort of retrotransposed pseudogenes and related lincRNAs in offspring.


The 'memory' of starvation is in your genes

During the winter of 1944, the Nazis blocked food supplies to the western Netherlands, creating a period of widespread famine and devastation. The impact of starvation on expectant mothers produced one of the first known epigenetic "experiments" -- changes resulting from external rather than genetic influences -- which suggested that the body's physiological responses to hardship could be inherited. The underlying mechanism, however, remained a mystery.

In a paper published recently in the journal زنزانة, Dr. Oded Rechavi, Dr. Leah Houri-Ze'ev, and Dr. Sarit Anava of Tel Aviv University's Faculty of Life Sciences and Sagol School of Neuroscience, Prof. Oliver Hobert and Dr. Sze Yen Kerk of Columbia University Medical Center and the Howard Hughes Medical Institute, and Dr. Wee Siong Sho Goh and Dr. Gregory J. Hannon of the Cold Spring Harbor Laboratory and the Howard Hughes Medical Institute, explore a genetic mechanism that passes on the body's response to starvation to subsequent generations of worms, with potential implications for humans also exposed to starvation and other physiological challenges, such as anorexia nervosa.

"There are possibly several different genetic mechanisms that enable inheritance of traits in response to changes in the environment. This is a new field, so these mechanisms are only now being discovered," said Dr. Rechavi. "We identified a mechanism called 'small RNA inheritance' that enables worms to pass on the memory of starvation to multiple generations."

Does RNA have a memory?

RNA molecules are produced from DNA templates in response to the needs of specific cells. "Messenger" RNA molecules (mRNAs) contain instructions for the production of proteins, which service cells and allow them to function. But other RNA molecules have different regulatory functions. Small RNAs are one species of these regulatory RNAs -- short molecules that regulate gene expression, mostly by shutting genes off, but sometimes by turning them on.

Dr. Rechavi first became interested in studying starvation-induced epigenetic responses following a discovery made as a post doctorate in Prof. Hobert's lab at Columbia University Medical Center in New York. "Back then, we found that small RNAs were inherited, and that this inheritance affected antiviral immunity in worms. It was obvious that this was only the tip of the iceberg," he said.

In the course of the new study, worms (C.elegans nematodes) were starved early in their development. They responded by producing small RNAs, which function by regulating genes through a process that is known as RNA interference (RNAi). The researchers discovered that the starvation-responsive small RNAs target genes that are involved in nutrition. More important, the starvation-induced small RNAs were inherited by at least three subsequent generations of worm specimens.

Inheriting resilience

"We were also surprised to find that the great-grandchildren of the starved worms had an extended life span," said Dr. Rechavi. "To the best of our knowledge, our paper provides the first concrete evidence that it's enough to simply experience a particular environment -- in this case, an environment without food -- for small RNA inheritance and RNA interference to ensue. In this case, the environmental challenge is starvation, a very physiologically relevant challenge, and it is likely that other environments induce transgenerational inheritance of small RNAs as well.

"We identified genes that are essential for production and for the inheritance of starvation-responsive small RNAs. RNA inheritance could prove to be an important genetic mechanism in other organisms, including humans, acting parallel to DNA. This could possibly allow parents to prepare their progeny for hardships similar to the ones that they experience," Dr. Rechavi said.

The researchers are currently researching a wide variety of traits affected by inherited small RNAs.


Neanderthal DNA contributes to human gene expression

This visual abstract depicts the findings of McCoy et al., who show genome-wide interrogation of the functional differences between modern human and Neanderthal alleles reveals that Neanderthal-inherited sequences are not silent remnants of ancient interbreeding but have a measurable impact on gene expression that may contribute to phenotypic variation in modern humans. Credit: McCoy et al./زنزانة 2017

The last Neanderthal died 40,000 years ago, but much of their genome lives on, in bits and pieces, through modern humans. The impact of Neanderthals' genetic contribution has been uncertain: Do these snippets affect our genome's function, or are they just silent passengers along for the ride? في زنزانة on February 23, researchers report evidence that Neanderthal DNA sequences still influence how genes are turned on or off in modern humans. Neanderthal genes' effects on gene expression likely contribute to traits such as height and susceptibility to schizophrenia or lupus, the researchers found.

"Even 50,000 years after the last human-Neanderthal mating, we can still see measurable impacts on gene expression," says geneticist and study co-author Joshua Akey of the University of Washington School of Medicine. "And those variations in gene expression contribute to human phenotypic variation and disease susceptibility."

Previous studies have found correlations between Neanderthal genes and traits such as fat metabolism, depression, and lupus risk. However, figuring out the mechanism behind the correlations has proved difficult. DNA can be extracted from fossils and sequenced, but RNA cannot. Without this source of information, scientists can't be sure exactly if Neanderthal genes functioned differently than their modern human counterparts. They can, however, look to gene expression in modern humans who possess Neanderthal ancestry.

In this study, researchers analyzed RNA sequences in a dataset called the Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project, looking for people who carried both Neanderthal and modern human versions of any given gene—one version from each parent. For each such gene, the investigators then compared expression of the two alleles head-to-head in 52 different tissues.

"We find that for about 25% of all those sites that we tested, we can detect a difference in expression between the Neanderthal allele and the modern human allele," says the study's first author, UW postdoctoral researcher Rajiv McCoy.

Expression of Neanderthal alleles tended to be especially low in the brain and the testes, suggesting that those tissues may have experienced more rapid evolution since we diverged from Neanderthals approximately 700,000 years ago. "We can infer that maybe the greatest differences in gene regulation exist in the brain and testes between modern humans and Neanderthals," says Akey.

One example uncovered by this study is a Neanderthal allele of a gene called ADAMTSL3 that decreases risk of schizophrenia, while also influencing height. "Previous work by others had already suggested that this allele affects alternative splicing. Our results support this molecular model, while also revealing that the causal mutation was inherited from Neanderthals," says McCoy. Alternative splicing refers to a process in which mRNAs are modified before they leave the cell's nucleus. When the Neanderthal mutation is present, the cell's machinery removes a segment of the mRNA that is expressed in the modern human version. The cell ends up making a modified protein because of a single mutation from a Neanderthal ancestor.

The connection between that modified protein, height, and schizophrenia still requires more investigation, but it's an example of how small differences between modern humans and Neanderthals can contribute to variation in people.

"Hybridization between modern humans and Neanderthals increased genomic complexity," explains Akey. "Hybridization wasn't just something that happened 50,000 years ago that we don't have to worry about anymore. Those little bits and pieces, our Neanderthal relics, are influencing gene expression in pervasive and important ways."

Next steps may include investigating whether Denisovans—another species of hominins that crossbred with modern humans—are contributing to gene expression, as well as applying the side-by-side method of expression analysis more broadly. For this study, McCoy and his colleagues had to develop a new statistical approach to sift through the immense amount of RNA data, but the same technique could be used to compare gene expression differences between modern human alleles.


شاهد الفيديو: علم الوراثة (ديسمبر 2022).