معلومة

لماذا حمى ما بعد التطعيم لـ 4CMenB متكررة جدًا؟

لماذا حمى ما بعد التطعيم لـ 4CMenB متكررة جدًا؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

عند النظر في إدخال لقاح 4CMenB ، قالت اللجنة المشتركة للتطعيم والتحصين:

لاحظت اللجنة الفرعية أن بيانات التجارب السريرية تشير إلى أنه عندما يتم إعطاء لقاح 4CMenB بالتزامن مع تحصينات الطفولة الروتينية الأخرى ، ينبغي توقع زيادة تواتر الحمى الناتجة عن اللقاح بشكل كبير. قد تكون معدلات الحمى التي يسببها اللقاح مماثلة لتلك المرتبطة بلقاح الشاهوق ذي الخلايا الكاملة المستخدم في الماضي.

ما هو التفسير المحتمل لارتفاع معدل الحمى لـ 4CMenB مقارنة باللقاحات الأخرى؟


كيفية إزالة السموم والشفاء من التطعيمات & # 8211 للبالغين والأطفال

إزالة السموم من اللقاحات هي عملية بدون جدول زمني محدد. فكر في الأمر على أنه رحلة مستمرة. يمكن أن يستغرق تراكم السموم ، وخاصة المعادن الثقيلة مثل الزئبق ، وقتًا طويلاً لإزالته من الجسم. يمكن أن تكون سموم اللقاحات تراكمية ، وتتراكم مع كل لقاح ، مما يزيد من حمل السم الذي نحصل عليه من الكمية الهائلة من السموم البيئية التي نواجهها كل يوم.

إذا تم تطعيمك وتعاني من أضرار التطعيم الخطيرة ، فمن الأفضل لك أن تعيش أسلوب حياة يعزز إزالة السموم لبقية حياتك. الحقيقة هي أنك قد لا تتمكن أبدًا من تبديد جميع السموم التي تسببت في الضرر. قد يكون عيش نمط حياة صحي ممكن هو الطريقة الوحيدة للعيش بدون أعراض. ولكن مرة أخرى ، بدرجة أو بأخرى ، هذا صحيح بالنسبة للجميع.

محتويات

المكونات التي تحتاج إلى إزالة السموم ولماذا
ما الضرر الذي تسببه اللقاحات
ما قبل اللقاح & # 8211 زيادة سلامة التطعيمات
بروتوكول (بروتوكولات) إزالة السموم من اللقاح للبالغين
إزالة السموم للأطفال
مكملات الإنزيم لتلف اللقاح
المكملات الموصى بها

يعد تطهير إصابة اللقاح بعلاجات الطب الطبيعي والعلاجات المثلية أحد الخيارات. الوقت بين بداية البروتوكول والتعافي الكامل يعتمد على شدة الضرر ، وطول الوقت الذي كان الضرر شديدًا ، وكمية العلاج القمعي الذي تم إعطاؤه (الأدوية). يجب شطف جميع المستحضرات الصيدلانية من الجسم ، ويجب أيضًا معالجة الأضرار التي تسببت بها.

في حين أن البعض يمكن أن يتعافى غالبًا من إصابة اللقاح في غضون أسابيع أو شهور ، فإن إزالة السموم وإصلاح الجسم قد يستغرق سنوات إذا كان الضرر شديدًا (تلف في الدماغ) أو لم يتم اتباع البروتوكول والنظام الغذائي بدقة ، (على سبيل المثال ، الأطفال الذين رفض أكل الخضار النيئة.)


اللقاحات والجهاز المناعي

في ما قد يكون المراجعة الأكثر شمولاً حتى الآن حول التفاعلات العكسية للقاح ، قام جراح الأعصاب راسل بلايلوك بتجميع مجموعة من الأدلة على أن التحفيز المتكرر لجهاز المناعة في الدماغ يؤدي إلى انهياره مع كل سلسلة متعاقبة من اللقاحات. السبب الرئيسي لذلك هو اللقاحات المساعدة التي تمت إضافتها بشكل مثير للسخرية لهذا الغرض فقط.

يقول Harold E Buttram ، MD و Catherine J Frompovich ما يلي:

يأتي المولود البشري إلى العالم بأجسام مضادة متبقية من مجرى دم الأم والتي ، في غياب الرضاعة الطبيعية ، ستوفر حماية مناعية شاملة لنحو ستة أشهر ، وللحصبة حتى 12 شهرًا. بالنسبة لأولئك الذين يختارون التطعيم أو يتم تكليفهم بالتطعيم ، لماذا لا يتم التطعيم في عمر خمسة أو ستة أشهر بدلاً من المساومة وتعريض نظام تطوري موجود بالفعل للخطر؟ بخلاف ذلك ، يكون الجهاز المناعي لحديثي الولادة بدائيًا إلى حد كبير ، ويتطلب سلسلة من التحديات الميكروبية حتى يعمل بكامل طاقتها ، وهي عملية تتطلب عامين أو ثلاثة أعوام. بدون هذه التحديات الطبيعية ، يظل جهاز المناعة ضعيفًا نسبيًا وأثرى. قد يكون هذا هو السبب في أن الأطفال يضعون الأشياء دائمًا في أفواههم كصفة تطورية فطرية تشبه الثدييات في البرية ".

يوصي الأطباء البيطريون بانتظام بالتطعيم ضد بارفو في عمر 6 إلى 8 أسابيع ، وهو عمر من المرجح أن تمنع فيه الأجسام المضادة للأم فعالية اللقاح أكثر من غيره. ومن المفارقات ، أنه كلما كان الجرو أكثر عرضة للإصابة ، كلما تم تطعيمه مبكرًا وفي كثير من الأحيان.

كيف تدمر اللقاحات جهاز المناعة

ينقسم جهاز المناعة إلى فئتين رئيسيتين: المناعة الخلوية ، الموجودة في الأغشية المخاطية للجهاز التنفسي والجهاز الهضمي والغدد الليمفاوية الخاصة بكل منهما ، والمناعة الخلطية ، مع إنتاج أجسام مضادة خاصة بالمستضد بواسطة خلايا البلازما في نخاع العظام. تعتبر الأغشية المخاطية للجهاز التنفسي والجهاز الهضمي هي المواقع الرئيسية للتعرض للميكروبات ودخولها إلى الجسم ، لذلك تطورت المناعة الخلوية كنظام الدفاع المناعي الأساسي للجسم ، حيث تلعب المناعة الخلطية دورًا ثانويًا أو احتياطيًا.

تعمل المناعة الخلوية من خلال عملية البلعمة ، والتي تنطوي على ابتلاع وتدمير الكائنات الحية الدقيقة والحطام الخلوي ، بينما ينتج النظام الخلطي المنتج للأجسام المضادة أجسامًا مضادة لمكافحة المرض. يلعب جهاز المناعة الخلوي دورًا تحكمًا في السيطرة على الالتهابات الفيروسية والفطرية.

بشكل عام ، الأنظمة الخلوية والأجسام المضادة مكملة ومترابطة. الآن من أجل القليل من العلم:

تخضع كل من المناعة الخلوية والخلطية للخلايا الليمفاوية المساعدة (الخلايا الليمفاوية TH) ، وتشير الحرف "T" إلى الغدة الصعترية التي يتم اشتقاقها منها ، بينما يشير الحرف "H" إلى النشاط المساعد. في وقت مبكر من الحياة ، يتم تمييز الخلايا الليمفاوية TH غير الملتزمة أو "الساذجة" إما إلى خلايا TH1 مسلحة تحكم المناعة الخلوية ، أو خلايا TH2 التي تحكم المناعة الخلطية. لقد وجد أن هذا التمايز قد تأثر بشدة بالسيتوكينات ، التي تنتجها الخلايا الليمفاوية والتي تعمل بمثابة رسل كيميائي.

يعمل السيتوكينات ، وهما إنترلوكين 12 وإنترفيرون جاما ، على تعزيز خلايا TH1 للمناعة الخلوية والتحكم فيها ، بينما تعزز الإنترلوكينات 4 و 5 و 6 و 10 خلايا TH2 للمناعة الخلطية وتحكمها. بمجرد أن تصبح إحدى المجموعات الفرعية مهيمنة ، يصعب تحويل الاستجابة إلى المجموعة الفرعية الأخرى ، حيث تميل السيتوكينات من إحدى المجموعات إلى السيطرة على الأخرى.

ما يعنيه هذا هو أنه عندما يتم حقن اللقاحات ، فإنها تتجاوز جهاز المناعة الخلوي وتحفز بدلاً من ذلك الجهاز الخلطي. سيؤدي هذا إلى ترسيخ النظام الخلطي في هيمنة نسبية على الجهاز الخلوي ، على عكس مخطط المناعة الطبيعي تمامًا. وهذا بدوره يؤدي إلى كبت فيروسي للإنترلوكين 12 ، والذي يعتمد عليه النظام الخلوي إلى حد كبير.

وبالتالي ، قد تؤدي برامج اللقاح الحالية عند ممارستها في الجراء الصغيرة ، إلى حد ما ، إلى تحويل جهاز المناعة من الداخل إلى الخارج ، حيث يتم طرح النظام الخلطي في وضع مهيمن يكون غير مناسب له من الناحية الفسيولوجية.

فعالية اللقاح وسلامته

بسبب برامج التطعيم الواسعة الانتشار ، قد يمر الجهاز المناعي الخلوي بضمور تدريجي بسبب عدم استخدام العمليات الفسيولوجية العادية. في البشر ، تم تحدي الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية وجدري الماء في أوقات ما قبل اللقاح السابقة وبالتالي عززت مناعة كل من الأنسجة الظهارية والبطانية في الجسم والأعضاء المرتبطة بها.

مثل فيروس الكورونا في الكلاب ، فإن التطعيمات ضد جدري الماء والنكاف كانت غير مبررة تمامًا ، حيث كانت دائمًا أمراضًا حميدة من المحتمل أنها كانت تؤدي دورًا مفيدًا وإيجابيًا في تحضير وتقوية المناعة الخلوية وآليات الاستجابة.

علاوة على ذلك ، هناك القليل من الدعم لبرامج التطعيم الشاملة في البشر. وفقًا لشركة متروبوليتان للتأمين على الحياة ، من عام 1911 إلى عام 1935 ، كانت الأسباب الأربعة الرئيسية لوفيات الأطفال بسبب الأمراض المعدية في الولايات المتحدة هي الدفتيريا والسعال الديكي (السعال الديكي) والحمى القرمزية والحصبة. ومع ذلك ، بحلول عام 1945 ، انخفضت معدلات الوفيات مجتمعة من هذه الأسباب بنسبة 95 في المائة قبل تنفيذ برامج اللقاحات الشاملة. وفقًا لتقرير في التقرير الأسبوعي للمراضة والوفيات ، 30 يوليو 1999 ، فإن التحسينات في الصرف الصحي ، ونوعية المياه ، والنظافة ، وإدخال المضادات الحيوية كانت من أهم العوامل في السيطرة على الأمراض المعدية في القرن الماضي. على الرغم من ذكر اللقاحات ، إلا أنها لم تُدرج ضمن العوامل الرئيسية.

ومن المثير للاهتمام أن بيانات البحث تشير إلى أن بعض الأمراض المعدية ، مثل السعال الديكي والحصبة والسل ، قد انخفضت بشكل كبير قبل إدخال تلك اللقاحات المحددة.

تشير بيانات بحثية إضافية إلى أن 90 في المائة من الذين تم تطعيمهم ضد السعال الديكي (1993 ، أوهايو) أصيبوا بالسعال الديكي ، في حين أن 10 في المائة فقط ممن لم يتم تطعيمهم أصيبوا بالسعال الديكي.

بالنسبة للحصبة ، أصيب 99 في المائة من الذين تم تطعيمهم ضد الحصبة بالمرض ، في حين أن 1 في المائة فقط من المصابين بالحصبة غير الملقحة (1985 ، تكساس).

كان جدري الماء يعتبر عمومًا مرضًا حميدًا معتادًا ولا يهدد الحياة حتى ظهور اللقاحات. ومع ذلك ، تشير البيانات إلى أن 97 في المائة من الذين تم تطعيمهم ضد جدري الماء أصيبوا به ، في حين أن 3 في المائة فقط من جدري الماء غير الملقح (2001 ، أوريغون).

تم إعطاء لقاحات الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية بشكل منفصل لعدد من السنوات في الولايات المتحدة مع زيادات طفيفة فقط في حالات التوحد في مرحلة الطفولة قبل إدخال لقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية في عام 1978. أظهرت حالات التوحد في مرحلة الطفولة زيادة حادة ودراماتيكية.

يقول الدكتور هارولد بوترام: "خلال جلسات الاستماع في الكونجرس الأمريكي بشأن سلامة اللقاحات (1999 - ديسمبر 2004) تم الكشف عن أوجه القصور الجسيمة في اختبارات سلامة اللقاحات ، عندما تم الكشف عن مسؤولي إدارة الغذاء والدواء (FDA) ، ومراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC) المكافحة والوقاية) ، والوكالات الصحية الحكومية الأخرى غير قادرة على توفير اختبار سلامة لقاح واحد يلبي المعايير العلمية ، [23] وهو نمط لم يتغير كثيرًا إن وجد اليوم. "

"لا يمكن إنكار أن برامج لقاحات الطفولة الإلزامية اليوم ليست أكثر من مجرد تجارب عمياء مع إمكانية حدوث عواقب لا يمكن تصورها ولا رجعة فيها على صحة أطفالنا البدنية والعقلية والعاطفية في المستقبل. لقد حان الوقت كثيرًا لإعادة التقييم الكامل لتركيبات وبرامج اللقاح الحالية ".

بالطبع ، نفس المخاوف المتعلقة ببرامج تطعيم الأطفال تنطبق على التطعيمات الحيوانية. لا تؤدي اللقاحات إلى إهمال الجهاز المناعي فحسب ، بل هناك عدد قليل من الدراسات حول السلامة والفعالية (وحتى أقل في الحيوانات) ، وفي كثير من الحالات ، يزيد التطعيم بالفعل من خطر الإصابة بالأمراض.

يناقش د. ، Quakertown، PA. 18951.


يسلط الضوء

متلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة فيروس كورونا -2 هو فيروس كورونا جديد ظهر في أواخر عام 2019 مسببًا وباءً.

يبدو أن فيروس كورونا -2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة يتسبب في الغالب في أمراض الجهاز التنفسي على شكل التهاب رئوي فيروسي.

يمكن أن تؤدي الحالات الشديدة من عدوى المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة بفيروس كورونا -2 إلى فشل تنفسي بنقص تأكسج الدم مصحوبًا بسمات متلازمة الضائقة التنفسية الحادة.

قد تؤدي عدوى فيروس كورونا -2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة أيضًا إلى زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية الشريانية أو الوريدية ، من خلال آليات غير مفهومة تمامًا.

تعد فيروسات كورونا من مسببات الأمراض البشرية المهمة ، والبحث في سلوكها يعود إلى ما يقرب من قرن من الزمان. 1 في أواخر عام 2019 ، ظهر فيروس كورونا جديد في ووهان ، الصين ، ثم انتشر في جميع أنحاء العالم. في فبراير 2020 ، صنفت منظمة الصحة العالمية مرض فيروس كورونا 2019 (COVID-19) كاسم للمرض البشري الناجم عن متلازمة الالتهاب التنفسي الحاد الوخيم فيروس كورونا -2 (SARS-CoV-2) ، والذي كان يُعرف سابقًا باسم 2019-nCoV ( فيروس كورونا المستجد لعام 2019). 2 الالتهاب الرئوي الفيروسي هو أكثر المظاهر السريرية خطورة لـ COVID-19 ، ويتميز بشكل بارز بالحمى والسعال وضيق التنفس ونقص الأكسجة في الدم والتسلل الثنائي في التصوير الشعاعي للصدر. 3-6 السعال الجاف أكثر شيوعًا من السعال المنتج. 6 يظهر ضيق التنفس بعد وقت متوسط ​​من 5 إلى 8 أيام. يحدث الفشل التنفسي الحاد لنقص تأكسج الدم المتوافق مع تعريف برلين لمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (ARDS) في نسبة كبيرة من المرضى المصابين بالالتهاب الرئوي COVID-19. 7.8 المرضى الذين يحتاجون إلى تهوية ميكانيكية لديهم مخاطر عالية للوفاة. 9

لا يزال الفهم التفصيلي للفيزيولوجيا المرضية التنفسية لـ COVID-19 بعيد المنال ، لأن البيانات الشاملة من الأدوات السريرية والبحثية مثل قسطرة الشريان الرئوي أو التخفيف الحراري عبر الرئة ، وميكانيكا الجهاز التنفسي ، وتقنية التخلص من الغازات الخاملة المختلطة ، أو التصوير المقطعي بالمعاوقة الكهربائية لا تزال غير متوفرة أو تحت تطوير. 10-14 تقدم الملاحظات السريرية والأشعة وعلم الأمراض أدلة حول التسبب في أمراض الجهاز التنفسي لـ COVID-19 وتطرح أسئلة بحثية مثيرة للاهتمام. ستسلط هذه المراجعة الضوء على المعرفة الحالية حول الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID-19 ، مع التركيز على تأثيرات SARS-CoV-2 على مجرى الهواء والظهارة السنخية ، وبطانة الأوعية الدموية ، والتحكم في التنفس. نقدم الأسئلة التي تنشأ من هذه الملاحظات ونشير إلى اتجاهات البحث المستقبلية المحتملة التي ستعزز فهمنا للفيزيولوجيا المرضية السريرية لـ COVID-19 وتوجه تطوير العلاجات المستقبلية.

الاعتبارات السريرية والتصوير الشعاعي والمرضي

تشمل النتائج السريرية نقص تأكسج الدم ، والذي يظهر غالبًا بشكل غير متناسب مع الإحساس الذي يعاني منه مرضى ضيق التنفس. يقترح Gattinoni et al 15 أن فسيولوجيا التحويلة (نضح وحدات الجهاز التنفسي غير المهواة) قد تكون مصحوبة بخلل شديد في مطابقة التهوية والتروية (V / Q) ، مع تضيق الأوعية المضطرب بنقص التأكسج الذي يلعب دورًا رئيسيًا. لاحظ هؤلاء المحققون أيضًا وجود تناقضات بين شدة نقص الأكسجة في الدم وامتثال الجهاز التنفسي المحفوظ نسبيًا ، مما يشير أيضًا إلى أن مطابقة V / Q غير الطبيعية بشدة هي سمة بارزة في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة المرتبطة بـ COVID-19. لتحديد مساهمة العدوى الفيروسية ، والضرر المناعي ، أو إصابة الرئة المرتبطة بجهاز التنفس الصناعي في الفيزيولوجيا المرضية المرصودة 16 دراسة لمجموعات أكبر من المرضى مع ارتباطات موصوفة جيدًا بين مسار المرض ، والنتائج السريرية والشعاعية ، والعلاجات ، والعدوى المصاحبة ، وعلم الأنسجة سوف يكون مطلوب.

تكشف الدراسات الشعاعية للجهاز التنفسي للمرضى المصابين بـ COVID-19 بشكل متباين عن حمة الرئة الطبيعية ، وعتامة الزجاج الأرضي ، والتوحيد البؤري ، وتشوهات التروية الوعائية الرئوية. 17 يبدو أن التعتيم الزجاجي الأرضي في التوزيع الثنائي ، المحيطي ، والفص السفلي هو النمط الأكثر شيوعًا في التصوير المقطعي المحوسب (CT) ، على الرغم من أن المراجعات المنهجية تشير إلى عدم وجود نمط CT المرضي. 18-20 تشير المقارنة بين فحوصات التصوير المقطعي المحوسب للالتهاب الرئوي المرتبط بـ COVID-19 مع فحوصات التصوير المقطعي المحوسب لالتهاب رئوي فيروسي آخر إلى أن التوزيع المحيطي للعتامة ، ومظهر الزجاج الأرضي ، والمظهر الشبكي الدقيق ، وسماكة الأوعية الدموية تكون أكثر وضوحًا في COVID-19. 21

لقد أثبتت دراسات علم الأمراض رؤى ثاقبة في أمراض الرئة الناتجة عن عدوى SARS-CoV-2. كشفت دراسات تشريح الجثث للمرضى المصابين بـ COVID-19 عن احتقان الرئتين مع توزيع غير مكتمل للشذوذ في الفحص الإجمالي. تضمنت النتائج المجهرية الضرر السنخي المنتشر (DAD) مع تكوين غشاء زجاجي ، تنشيط الخلايا الرئوية ، جلطة الأوعية الدموية الدقيقة ، التهاب الخلايا الليمفاوية ، وذمة بروتينية. 22،23 تشير سلسلة تشريح الجثة الأخرى إلى إعادة تشكيل الأوعية الدموية عن طريق تكوين الأوعية الانغلافي في وجود جلطات الأوعية الدموية الدقيقة. 23 تشير تقارير أخرى إلى أن النتائج المرضية لأنسجة الرئة في COVID-19 متنوعة وتعكس مجموعة واسعة من التشوهات التي تظهر في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة من أسباب أخرى. وصفت دراسة قائمة على خزعة الإبرة مناطق التليف والالتهاب المزمن والسدادات الليفية الفضفاضة المرتبطة بتنظيم الالتهاب الرئوي بالإضافة إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة. أبلغت سلسلة صغيرة من عمليات تشريح الجثث عن وجود التهاب رئوي فيروسي ليمفاوي في المرضى الذين ماتوا مبكرًا أثناء المرض والالتهاب الرئوي الفبريني الحاد والالتهاب الرئوي المنظم بين المرضى الذين ماتوا في وقت لاحق من الدورة. 26 أبلغ هؤلاء المؤلفون أيضًا عن إصابة بطانية مع تفريغ السيتوبلازم وانفصال الخلايا في الشرايين الرئوية الصغيرة والمتوسطة الحجم. أبلغت سلسلة حالة أخرى عن ترسب الفيبرين وكريات الدم الحمراء في الفراغات السنخية والحاجز وكذلك النزف وترسب الهيموسيديرين المصحوب بترسب معقد مكمل ، خاصة بالقرب من الشعيرات الدموية السنخية. 27 تم الإبلاغ عن تضخم الخلايا السنخية من النوع الثاني (AT2) ، وإفرازات الفيبرين ، واحتقان الأوعية الدموية ، والتهاب سنخ الخلية العملاقة أحادي النواة ومتعدد النوى (مع غياب ملحوظ للالتهاب العدلات) في 2 من المرضى الذين خضعوا لاستئصال أورام الرئة ووجدوا لاحقًا أنهم مصابون كوفيد -19. 28

ظهارة مجرى الهواء

تعد ظهارة الجهاز التنفسي نقطة الدخول الرئيسية لبيتا coraviridae ، والتي تشمل SARS-CoV-2 ، و MERS-CoV (فيروس كورونا المرتبط بمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية) ، و SARS-CoV ، إلى المضيف البشري. 29،30 تعمل ظهارة مجرى الهواء كحاجز لمسببات الأمراض والجزيئات ، مما يمنع العدوى وإصابة الأنسجة عن طريق إفراز المخاط وعمل إزالة الغشاء المخاطي مع الحفاظ على كفاءة تدفق الهواء. من المحتمل أن تصيب جسيمات SARS-CoV-2 المستنشقة أنواعًا مختلفة من الخلايا الظهارية في طريقها إلى الرئة البعيدة. تشير الملاحظات الحالية إلى أن الاتصال الفيروسي الأولي يحدث في الغشاء المخاطي للأنف من خلال ارتباط بروتين S (السنبلة) الفيروسي بمستقبل ACE2 (الإنزيم المحول للأنجيوتنسين -2) ، متبوعًا بانقسام بروتين S بواسطة TMPRSS2 (بروتين سيرين عبر الغشاء 2). يتبع تكرار SARS-CoV-2 داخل هذه الخلايا. 31-33 إن بروتين ACE2 هو نوع غشائي ميتالوكربوكسي ببتيداز من النوع الأول يحول أنجيوتنسين 2 إلى نواتج أيضية ، وكثير منها يمارس خصائص توسع الأوعية أو يتداخل مع نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. ما إذا كان التلاعب بمستويات أو نشاط ACE2 يعدل خطر الإصابة بـ COVID-19 أو ARDS هو مجال محتمل للتحقيق. تشير البيانات المختبرية من SARS-CoV إلى أن ظهارة مجرى الهواء الهدبية تعمل كموقع رئيسي للعدوى الفيروسية ، ومع ذلك ، ما إذا كانت هذه الخلايا الظهارية في مجرى الهواء تعبر عن ACE2 كافية للسماح بدخول الفيروس أمر مثير للجدل. 34

إن وجود جزيئات فيروسية في ظهارة الأنف هو الأساس المنطقي للحصول على مادة البلعوم الأنفي للكشف عن جينوم SARS-CoV-2 القائم على تفاعل البلمرة المتسلسل. تفتقر الاختبارات التشخيصية الحالية القائمة على تفاعل البوليميراز المتسلسل لعدوى SARS-CoV-2 إلى قياس الحمل الفيروسي ولها قيم تنبؤية سلبية وإيجابية متغيرة.35 لذلك ، يجب أن تحدد الأبحاث المستقبلية ما إذا كان استخدام المزيد من التقييمات الكمية للحمض النووي الريبي الفيروسي أو الطرق البديلة للكشف عن المواد الوراثية الفيروسية (مثل التهجين الفلوري في الموقع) يحسن الخصائص التشخيصية لاختبارات SARS-CoV-2 ، ويزيد من إنتاجية الاختبار ، وإبلاغ القرارات بشأن العزل وتتبع الاتصال للمرضى الأفراد ، وتقييم صلاحية الجزيئات الفيروسية. على الرغم من أن الخلايا الظهارية الأنفية تظهر أعلى مستوى من تعبير ACE2 ، إلا أن نطاق الخلايا التي تعبر عن ACE2 واسع. يمكن أن يوفر فهم الأنماط النوعية والكمية لتعبير ACE2 أو TMPRSS2 أدلة مهمة حول أنواع الخلايا والأعضاء التي قد توفر بوابات دخول فيروسية ، وتحديد أهداف التدخلات التي تهدف إلى وقف دخول الفيروس وتكراره.

بعد الدخول والتكاثر داخل الغشاء المخاطي للأنف ، ينتقل SARS-CoV-2 إلى المسالك الهوائية الموصلة ، حيث يؤدي إلى استجابة مناعية والتهابات ، تظهر في العلامات والأعراض السريرية لـ COVID-19. 36 قد تعبر الخلايا الظهارية المصابة عن وسطاء التهابات مثل CXCL10 (CXCL10 chemokine 10) والإنترفيرون. ما إذا كان مستوى التعبير عن هؤلاء الوسطاء مفيدًا في تحديد المرضى المعرضين لخطر أكبر للإصابة بمرض شديد هو مجال البحث النشط. تشير التقارير الأولية إلى أن تعبير ACE2 في المجرى الهوائي الصغير يزداد لدى المدخنين الحاليين والأشخاص المصابين بمرض الانسداد الرئوي المزمن (مرض الانسداد الرئوي المزمن) ، وهو ما قد يفسر جزئيًا سبب احتمال وفاة الأفراد المصابين بأمراض القلب والرئة الكامنة بسبب COVID-19 الحاد. 39،40 بدلاً من ذلك ، قد يؤدي نقص إنزيم ACE2 لدى الأشخاص المتقدمين في السن ، أو داء السكري ، أو أمراض القلب والأوعية الدموية ، جنبًا إلى جنب مع زيادة إزالة ACE2 من سطح الخلية المصابة بالعدوى ، إلى فرط نشاط محور مستقبل إنجيوتنسين 2 أنجيوتنسين 1 ، مما يؤدي إلى زيادة الالتهاب والتخثر. 41 دراسات قائمة على الملاحظة 42 لم تجد ضررًا مرتبطًا باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى المصابين بـ COVID-19 ، وتوصي الإرشادات 43 بمواصلة هذه الأدوية في المرضى الذين يعانون من COVID-19 الذين يعالجون معهم للحصول على مؤشرات معتمدة. في المرضى الذين يعانون من COVID-19 الحاد وفشل الجهاز التنفسي بنقص تأكسج الدم ، لوحظ وجود مخاط كثيف وغزير ، مع الإبلاغ عن انسداد في المجاري التنفسية مع المخاط الذي تم فحصه. 44 توجد فجوات معرفية كبيرة حول سلوك SARS-CoV-2 في الخلايا الظهارية الهدبية المصابة بالممرات الهوائية الموصلة وما إذا كان تلف الخلايا يؤدي إلى اضطراب وظيفة الغشاء المخاطي. إذا حدث هذا ، فقد يكون تفسيرًا لإنتاج المخاط السميك والاحتفاظ به (رفع مقاومة مجرى الهواء وإعاقة تدفق الهواء إلى وحدات التنفس). ما إذا كان الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 على الخلايا الظهارية الأنفية أو السفلية هو هدف علاجي قابل للتطبيق لمنع العدوى الفيروسية أو تقليل تكاثر الفيروس هو أيضًا سؤال بحث صالح. ما إذا كانت العلاجات مثل دورناز ألفا أو N-acetylcysteine ​​، والتي يتم توجيهها لخفض لزوجة مخاط مجرى الهواء ، مفيدة هي فرضيات معقولة للاختبار.

الظهارة السنخية والنسيج الخلالي

على الرغم من أن عدوى SARS-CoV-2 تبدأ غالبًا في ظهارة مجرى الهواء العلوي ، في مجموعة فرعية من المرضى ، يصيب الفيروس أو يصيب الظهارة السنخية بشكل منتشر ، مما يؤدي إلى ضعف ملحوظ في تبادل الغازات وفشل في الجهاز التنفسي (الشكل 1). كما نوقش أعلاه ، يتم التوسط في العدوى عن طريق تفاعل بروتين S الفيروسي مع ACE2 ، مما يؤدي إلى استيعاب الفيروس في الإندوسومات. يشق البروتياز المضيف (TMPRSS2 وربما غيرها ، مثل الفورين) بروتين S لتكوين بروتين اندماج يمكّن الفيروس من دخول السيتوبلازم. 45،46 على الرغم من أن الخلايا السنخية من النوع الأول والخلايا AT2 تعبر عن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 ، فمن المحتمل أن تحدث العدوى الإنتاجية بشكل رئيسي في خلايا AT2 المنتجة للخافض السطحي ، كما هو موضح في SARS-CoV. 47 قد تكون هناك آليات بديلة لدخول الخلية ، مثل استيعاب مستقبلات Fc للفيريونات المرتبطة بالأجسام المضادة. 48 تنتج الخلايا المصابة الفيروسات التي تصيب الخلايا الظهارية المجاورة والخلايا البطانية والضامة. تظهر الدراسات الباثولوجية للحالات المتأخرة وجود بروتين فيروسي وغياب التهاب خلالي بارز والتهاب وعائي ، مما يشير إلى أن العدوى المستمرة للظهارة السنخية تحدث في المرض الشديد.

شكل 1. العواقب المرضية البيولوجية للإصابة الظهارية السنخية بسبب عدوى فيروس كورونا -2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV2). يعتمد دخول مضيف SARS-CoV2 من خلال الظهارة السنخية بشكل حاسم على التعبير عن ACE2 (إنزيم المحول للأنجيوتنسين 2) و TMPRSS2 (بروتين سيرين عبر الغشاء 2). أولاً ، يرتبط الفيروس التاجي بأحد البروتينات الهيكلية الأربعة ، وهو البروتين السكري S (السنبلة) بـ ACE2 على الخلايا السنخية من النوع الثاني (AT2) ، مما يؤدي إلى اندماج الفيروس وأغشية الخلايا المضيفة. ثانيًا ، يشق TMPRSS2 في وقت واحد ACE2 ، مما يعزز إزالة سطح الخلية من ACE2 ، والبروتين السكري الفيروسي S إلى وحدات فرعية S1 و S.2، مما أدى إلى إزالة الطلاء الفيروسي وإطلاق الجينوم الفيروسي في السيتوبلازم. ثم يتم نسخ الفيروس باستخدام كل من الماكينات الفيروسية والخلايا المضيفة ، وترجمة البروتينات الأساسية الفيروسية S ، و M ، و N ، و E في الشبكة الإندوبلازمية (ER) ، وتجميع جزيئات الفيروس في المقصورة الوسيطة ER-Golgi ، والتعبئة والتغليف في حويصلات المحفظة الصغيرة الموجهة إلى غشاء البلازما لإخراج الخلايا. يؤدي اختلال أو فقدان AT2 الناجم عن عدوى SARS-CoV2 إلى إصابة الرئة المصابة لعدة أسباب: (1) يؤدي انخفاض الفاعل بالسطح إلى زيادة خطر الانهيار السنخي وانخماص الرئة. (2) يؤدي النقص في الخلايا السلفية AT2 إلى ضعف استبدال الخلايا من النوع السنخي الأول (AT1) ، مما يؤثر على الإصلاح السنخي ويحتمل أن يعزز التليف. (3) يؤدي تقليل مستوى ACE2 إلى زيادة النشاط المقيّد جغرافيًا لمحور مستقبلات ACE / Angiotensin II / AT1 ، مما يؤدي إلى تفاقم التأثير المدمر للأنسجة للاستجابة الالتهابية. (4) ينتج عن إطلاق السيتوكين الناجم عن الفيروس بواسطة خلايا AT1 / AT2 تسرب شعري وتسلل الخلايا المناعية الخلالي السنخية.

المصير المحتمل للخلية الظهارية السنخية المصابة هو موت الخلايا المبرمج ، على الرغم من أن الاحتمالية النسبية لموت الخلايا المبرمج أو القتل بواسطة الخلايا التائية المستجيبة أو الأشكال الأخرى لموت الخلايا أو البقاء على قيد الحياة غير معروفة. في نموذج الهامستر لعدوى SARS-CoV-2 ، هناك تعبير بروتيني فيروسي واسع الانتشار في الرئة ، حيث تخضع العديد من الخلايا لموت الخلايا المبرمج كما تم تقييمه بواسطة TUNEL (وضع العلامات الطرفية لـ deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end). 49 البروتينات الفيروسية تفسد وظائف الخلايا ، بما في ذلك موت الخلايا المبرمج وإطلاق الإنترفيرون ، لزيادة إنتاج الفيريون. تندمج 50 خلية مصابة لتكوين المخلوقات ، وهي عملية تتوسط فيها آلية الاندماج التي تتوسط دخول الفيروس. يعزز تكوين Syncytium انتشار الخلايا الخلوية للفيروس والتهرب من المراقبة المناعية. تنفصل الخلايا المصابة ، تاركة وراءها حاجزًا شعريًا سنخيًا مساميًا. توفر الظهارة السنخية معظم وظائف الحاجز للواجهة الشعرية السنخية ، لذلك يرتبط فقدان الظهارة بنضح البلازما أو النزف ، وتشكيل أغشية زجاجية تحتوي على الفيبرين والعامل الثامن والسيتوكيراتين. 51 تشكل هذه العملية النتيجة المرضية لـ DAD. ومع ذلك ، أبلغ Magro et al 27 عن حالات بدون مشاركة DAD أو الخلايا الرئوية ، والتي تتميز بإصابة تخثر الأوعية الدموية الدقيقة مع ترسب مكمل. هناك حاجة إلى مزيد من الملاحظات لتحديد ما إذا كان هناك نمط ظاهري مميز للأوعية الدموية الدقيقة بدون ، أو بالإضافة إلى ، DAD البارز.

لعدوى الظهارة عواقب أخرى غير إنتاج الفيروس وفقدان الحاجز. تنتج الظهارة المصابة أو المصابة (على سبيل المثال ، عن طريق الإجهاد الميكانيكي) السيتوكينات. في المختبر ، تفرز الخلايا الظهارية السنخية المصابة بفيروس كورونا أو فيروس الأنفلونزا جزيئات مسببة للالتهابات (على سبيل المثال ، IL-6 و IL-8 و IL-29 و CCL5 و CXCL9 و CXCL10 و CXCL11). 54 يؤدي فقدان خلايا AT2 إلى تقليل إفراز الفاعل بالسطح ، مما يساهم في الانهيار السنخي ، ومن غير المعروف ما إذا كانت خلايا AT2 المصابة والقابلة للحياة تحافظ على إفراز المادة الخافضة للتوتر السطحي ، ولكن في المختبر ، تؤدي عدوى الأنفلونزا لخلايا AT2 إلى تقليل إطلاق بروتينات الفاعل بالسطح A و D. 54 بروتين الفاعل بالسطح D ، وهو لكتين ، يربط بروتين SARS-CoV S سواء كان يربط بروتين SARS-CoV-2 S غير معروف. 55 الظهارة السنخية تنظم التخثر وانحلال الفيبرين على السطح السنخي ، إلى حد كبير من خلال إنتاج يوروكيناز و PAI1 (مثبط منشط البلازمينوجين 1). يشمل علم أمراض SARS-CoV-2 كلاً من النزف وترسب الفيبرين في الحيز السنخي والأوعية الدموية الدقيقة ، مما يشير إلى اضطرابات في التخثر وانحلال الفبرين. كشف تحليل بيولوجيا الأنظمة لعدوى SARS-CoV التجريبية أن المسارات المرتبطة بـ urokinase تتنبأ بإصابة الرئة. 57 وهكذا ، فإن الظهارة السنخية وكذلك البطانة قد تعزز اضطرابات التخثر في COVID-19.

يتطلب التعافي من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة بسبب الالتهاب الرئوي SARS-CoV-2 إعادة التهيئة وإزالة مادة الغشاء الهياليني وانحدار الخلايا اللحمية وتراكم الكريات البيض. يمكن تجديد الظهارة بواسطة خلايا AT2 المتبقية ، والتي تتكاثر وتتحول إلى خلايا من النوع الأول السنخي. بدلاً من ذلك - على سبيل المثال ، إذا كانت الإصابة واسعة النطاق بحيث لا توجد أعداد كافية من خلايا AT2 - تتم إعادة التوطين بواسطة خلايا سلفية متخصصة ، على الأقل في النماذج التجريبية (على سبيل المثال ، عدوى الأنفلونزا). تشمل المصادر البديلة للخلايا المتجددة في هذه الدراسات الخلايا الجذعية / السلف الظهارية النادرة سلبية النسب ، والخلايا الجذعية البعيدة لمجرى الهواء التي تعبر عن p63 والكيراتين 5 (DASC p63 / Krt5) ، ومجموعة سكانية فرعية مستجيبة لـ Wnt من خلايا AT2. 58-60 بناءً على هذه النتائج ، قد يكون من الممكن تحديد ما إذا كان فشل البرامج التجديدية ، المتميزة عن التكاثر الفيروسي المستمر ، وتجلط الأوعية الدموية الدقيقة ، والخلل البطاني ، والالتهاب الضار ، سببًا لضعف الرئة المستمر في COVID-19.

بطانة الأوعية الدموية

تعد البطانة هدفًا مهمًا لعدوى SARS-CoV-2 ، وتعد اضطرابات الأوعية الدموية مشكلة رئيسية في COVID-19. 61 تتعاون البطانة الوعائية الرئوية مع العضلات الوعائية الملساء للتأثير على تضيق الأوعية بنقص التأكسج عن طريق عكس مسار أكسيد النيتريك والمنظمين الآخرين ، والذي يطابق التروية مع تهوية المجال الجوي ، وينظم التخثر خروج الكريات البيض إلى داخل النسيج الخلالي ، وهي عملية تحدث بشكل رئيسي على مستوى الشعيرات الدموية (وليس على مستوى ما بعد الشعيرات الدموية ، كما هو الحال في معظم الأنسجة الأخرى) وهو جزء من الحاجز لانتشار الماء والمواد المذابة والجزيئات الأكبر بين البلازما والفضاء الخلالي. بالنظر إلى هذه الوظائف الحيوية ، قد يساهم الخلل الوظيفي البطاني أو فقدانه في الفيزيولوجيا المرضية للرئة لـ COVID-19 (الشكل 2). تكشف بعض الدراسات النسيجية المرضية عن عدوى فيروسية مباشرة للخلايا البطانية ، مع وجود دليل على موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية ، والتهاب الخلايا البطانية ، والتهاب الخلايا اللمفاوية في البطانة في الرئتين والأعضاء الأخرى. 62 قد تترافق هذه التغييرات النسيجية المرضية مع نقص تروية الأعضاء ، وذمة الأنسجة ، وحالة محفز للتخثر. حددت 63 سلسلة صغيرة تشوهات نضح الأوعية الدموية الرئوية التي قد تكون مرتبطة من الناحية الفسيولوجية بنتائج التشريح المرضي التي نوقشت أعلاه. على سبيل المثال ، تُظهر عمليات التصوير المقطعي المحوسب ذات الطاقة المزدوجة للرئة (التي يتم إجراؤها بسبب الاشتباه السريري في حدوث الجلطات الدموية الرئوية) مظهرًا شعاعيًا غير طبيعي للشرايين الرئوية المحيطية الصغيرة مع تمدد الأوعية الدموية وانحرافها من بين النتائج البارزة. 17 تم العثور على هذه التشوهات بالقرب من مناطق تشوهات متني الرئة أو داخلها ، مما يزيد من احتمالية حدوث توسع غير طبيعي في الأوعية الدموية في الشريان الرئوي في مناطق نقص التهوية ، مما يؤدي إلى فقدان تضيق الأوعية بنقص التأكسج ، والتوافق غير المواتي V / Q ، ونقص الأكسجة المفرط. هذه الملاحظات ، إذا تم تأكيدها ، ستوحد ملاحظات العدوى البطانية المباشرة ، والتهاب البطانية أو الوذمة ، وسلوك الأوعية الدموية الرئوية غير الطبيعي ، مما يؤدي إلى نقص تأكسج الدم وارتفاع المساحة الفسيولوجية الميتة التي تبدو غير متناسبة مع الأدلة الشعاعية لحمة الرئة المريضة وطبيعي نسبيًا مطاوعة الرئة. 64 من الممكن أن تكون الدرجة الملحوظة لنقص الأكسجة في الدم وامتثال الجهاز التنفسي المحفوظ ضمن التوزيع الطبيعي لفسيولوجيا ARDS. 65

الشكل 2. العواقب المرضية البيولوجية للإصابة البطانية الوعائية بسبب عدوى فيروس كورونا -2 المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV2). تؤدي عدوى السارس- CoV2 للخلايا البطانية ، والتي قد تحدث من الجانب الخلالي اللمعي أو السنخي ، إلى إطلاق السيتوكينات البطانية ، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الشعيرات الدموية ، مما يسمح بالتصاق وانسحاب العدلات والخلايا الأحادية في الفراغ الخلالي السنخي. تحفزها PAMPs و DAMPs (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة والمرتبطة بالضرر) ، العدلات ، والضامة تفرز عددًا كبيرًا من السيتوكينات ، والمواد المسببة للتخثر ، والمكملات ، التي تعزز الهجوم الفيروسي والتطهير ، ولكنها تحفز إصابة الأوعية الدموية التي تزيد من خطر تجلط الدم. قد تساهم عدة عوامل في بيئة التجلط ، وبالتالي تعزيز تكوين الجلطة داخل الأوعية الدموية: (1) إفراز شبكات العدلات بوساطة العدلات (مصائد العدلات خارج الخلية) والمكمل يعزز تراكم الصفائح الدموية. (2) يحفز إفراز TF (عامل الأنسجة) الناتج عن السيتوكين بواسطة الخلايا البطانية والضامة يحفز شلال التخثر ويزيد من تكوين جلطة الفيبرين. (3) يقلل الضرر البطاني من إفراز الوسطاء المضاد للتجلط ، مثل AT (مضاد الثرومبين) و TFPI (مثبط مسار TF). (4) تنتج الخلايا العملاقة في الرئة الصفائح الدموية المتوفرة محليًا للتجميع. (5) فرط نشاط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين / Angiotensin II / AT1 يزيد محور المستقبل الناجم عن تقليل تنظيم ACE2 الناجم عن الفيروس من إنتاج PAI1 (مثبط منشط البلازمينوجين 1) ، مما يقلل من تنشيط البلازمين وانحلال الفبرين. يشير AT إلى مضاد الثرومبين ATR ومستقبلات الأنجيوتنسين و IL و interleukin.

والجدير بالذكر أن الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 شوهد من خلال الكيمياء النسيجية المناعية على الخلايا البطانية الوعائية الرئوية ، وكذلك خلايا العضلات الملساء الوعائية ، 66 مما يزيد من احتمالية أن العدوى الفيروسية تغير الحديث المتبادل بين هذين النوعين من الخلايا. من المحتمل أن يؤدي هذا النوع من التغيير إلى تضيق غير طبيعي للأوعية أو توسع الأوعية ، مما يسبب تشوهات تبادل الغازات. قد تؤدي الاستجابة المناعية أو الالتهابية المبالغ فيها إلى تنشيط السلسلة التكميلية ، مما يؤدي إلى زيادة الضرر البطاني حيث يتم تجنيد الكريات البيض وتفصيل السيتوكينات الالتهابية وجزيئات الإشارة الأخرى. 27 على الرغم من أن تنشيط المكمل قد يكون ضارًا في COVID-19 ، إلا أنه مهم أيضًا في استجابة المضيف للعدوى 67 لم يتم تحديد تأثيره الصافي في COVID-19. قد يساهم تكوين المخثرات الدقيقة في الموقع الناتج عن الالتهاب المحلي والضرر البطاني في حدوث تشوهات غير طبيعية في مطابقة V / Q وتشوهات تبادل الغازات. يمكن أن تركز الأبحاث المستقبلية على تقديم دليل على تدفق الدم الوعائي الرئوي غير الطبيعي ومطابقة V / Q غير الطبيعية ، وربط النتائج المرضية النسيجية بمناطق اضطرابات تبادل الغازات والتروية الوعائية الرئوية ، وتطوير فحوصات للخلايا البطانية المضطربة وسلوك العضلات الملساء الوعائي المرتبط بـ SARS- عدوى CoV-2 في المختبر وفي الجسم الحي.

مرض الانسداد التجلطي الوريدي وتجلط الأوعية الدموية الرئوية

معدل حدوث مرض الانسداد التجلطي الوريدي في المرضى في المستشفى المصابين بـ COVID-19 مرتفع. 68 على سبيل المثال ، في سلسلة من 198 مريضًا تم إدخالهم إلى المستشفى في أحد المراكز ، كان أكثر من ثلثهم في وحدة العناية المركزة (ICU) ، أصيب 20 ٪ منهم بتجلط الأوردة العميقة أو الانسداد الرئوي على الرغم من الاتقاء الخثاري. 69 كان أكثر من نصف هذه الحالات من الأعراض ، وكان معدل الإصابة التراكمي أعلى بين مرضى وحدة العناية المركزة (وصل إلى 59 ٪ في 21 يومًا من العلاج في المستشفى). تم العثور على نتائج مماثلة في دراسة أجريت على 184 مريضًا في وحدة العناية المركزة يعانون من الالتهاب الرئوي COVID-19 على التجلط الخثاري ، وكان 27 ٪ منهم يعانون من انسداد رئوي أو تخثر في الوريد العميق. أظهرت الاختبارات المعملية للمرضى المقيمين في المستشفى المصابين بـ COVID-19 ارتفاع الفيبرينوجين و D-dimer و vWF (عامل فون ويلبراند) والعامل الثامن. عادةً ما يكون تعداد الصفائح الدموية و aPTT (زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط) طبيعيًا. 71 من النادر حدوث تخثر ونزيف منتشر داخل الأوعية. 72 يكشف تصوير التخثر الخثاري عن حالة فرط التخثر مع تقليل التفاعل وأوقات تكوين الجلطة وزيادة السعة القصوى وتقليل وقت تحلل الجلطة في معظم المرضى الذين تم اختبارهم. 73

لا تؤكد دراسات علم الأمراض الحدوث الشائع لمرض الانسداد التجلطي الوريدي فحسب ، بل تُظهر أيضًا تجلط الأوعية الدموية الدقيقة في الرئتين والأعضاء الأخرى. على سبيل المثال ، في 12 عملية تشريح متتالية ، كانت هناك 4 حالات انسداد رئوي مميت و 3 حالات إضافية من الجلطات الدموية الدقيقة لتجلط الأوردة العميقة تم العثور عليها بانتظام في الرئتين ولكن نادرًا في أعضاء أخرى. 22 في سلسلة أخرى ، لم يتم الكشف عن الصمات الرئوية العيانية ، لكن التحليل المجهري كشف عن مجاميع من الخلايا الليمفاوية CD4 + حول الأوعية الصغيرة مع الصفائح الدموية والجلطات الصغيرة في مناطق DAD ، والنزيف الدقيق ، وخلايا النواء CD61 داخل الأوعية التي تنتج الصفائح الدموية. 74 توجد خلايا النواء داخل الأوعية الدموية وخارج الأوعية الدموية في الرئتين الطبيعية وتمثل نصف إنتاج الصفائح الدموية ، وهناك حاجة إلى مزيد من الملاحظات لتحديد ما إذا كانت وظيفة خلايا النواء الرئوية قد تغيرت في COVID-19. 75 كان التجلط المجهري السنخي الشعري أكثر انتشارًا في المرضى الذين يعانون من COVID-19 من رئتي الإنفلونزا المتطابقة الشدة عند تشريح الجثة. 23 من المحتمل أن تكون العوامل المشتركة متورطة في إنتاج كل من تخثر الأوعية الدموية الكبيرة (تجلط الأوردة العميقة ، والانسداد الرئوي ، والسكتة الدماغية ، واحتشاء عضلة القلب) وتجلط الأوعية الدموية الدقيقة ، ولكن قد يكون لهاتين الظاهرتين أسباب واضحة أيضًا. قد يؤدي تجلط الأوعية الدموية الدقيقة في الشعيرات الدموية الرئوية المجاورة للحويصلات الهوائية المهواة إلى زيادة المساحة الميتة ، وهو أمر شائع في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة وهو بارز بشكل خاص في الالتهاب الرئوي COVID-19. 64

ليس من المستغرب أن تؤدي العدوى الفيروسية الساحقة إلى زيادة تكوين الجلطة. يتم تجميد المرضى الذين تم نقلهم إلى المستشفى مع COVID-19 ، ولديهم إصابة بطانية ربما يرجع ذلك جزئيًا إلى عدوى فيروسية مباشرة ، ويكونون مفرط التخثر (انظر أعلاه) ، وبالتالي يستوفون جميع معايير ثالوث فيرشو. تطلق PAMPs الفيروسية (النمط الجزيئي المرتبط بالعوامل الممرضة) مسارات تتضمن مستقبلات التعرف على الأنماط. 76 DAMPs (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر) والسيتوكينات تعزز زيادة عدد العدلات والوحيدات المنتشرة ، مما يؤدي إلى فرط التخثر. 77 في نموذج الفأر للتخثر الوريدي بسبب انخفاض التدفق ، يولد نظام التخثر جلطة بالتعاون مع الصفائح الدموية ، و TF المشتق من خلايا الدم البيضاء (عامل الأنسجة) ، والشبكات (مصائد العدلات خارج الخلية). 78 قد يكون ارتفاع معدل حدوث تجلط الأوعية الدموية العياني والدقيق بسبب عاصفة كاملة من عدم الحركة المفرط ، والضرر البطاني الناجم عن العدوى الفيروسية المباشرة والتأثيرات غير المباشرة للسيتوكينات وتنشيط الكريات البيض ، وحالة فرط تخثر الدم بشكل ملحوظ بسبب التحفيز الشديد للالتهابات. الخلايا البطانية وحيدة النواة لزيادة إطلاق العوامل ، مثل vWF ، والعامل الثامن ، و TF.

إن مدى تجلط الأوعية الدموية الكبيرة والأوعية الدموية الدقيقة في COVID-19 لافت للنظر ، مما يشير إلى أنه بالإضافة إلى العوامل المذكورة أعلاه ، قد تكون هناك آليات أخرى خاصة بـ SARS-CoV-2. قد تكون العدوى المباشرة للبطانة عاملاً من هذا القبيل. تم الكشف عن 62 ACE2 عن طريق الكيمياء المناعية على البطانة الوعائية 66 ومع ذلك ، فإن تسلسل الخلية المفردة لا يؤكد تعبير ACE2 أو TMPRSS2 في البطانة. 79 تجارب خارج الجسم الحي على إإكسبلنتس لم تثبت وجود عدوى بطانية. 80 تسبب عدوى SARS-CoV-2 في تقليل تنظيم ACE2 ، وهو منظم سلبي للأنجيوتنسين 2. ينظم أنجيوتنسين 2 تعبير مثبط منشط الصفائح الدموية 1 ويزيد من أنجيوتنسين 2 يسبب تجلط الأوعية الدموية الدقيقة. 80-82 هناك دليل على زيادة تكوين NET في المرضى الذين يعانون من COVID-19 ، وقد تقلل العديد من الأدوية قبل السريرية والمعتمدة (مثل الكولشيسين) من تكوين NET. يمكن أن تزيد 81.82 شبكة من التخثر بعدة طرق ، بما في ذلك توليد الثرومبين والتصاق الصفائح الدموية. 76،82 SARS-CoV-2 يزيد من تكوين الصافي كما يتضح من زيادة تركيزات myeloperoxidase-DNA والهيستون السيتروليني H3. 82 يمكن أن تتفاقم حالة التجلط في الالتهاب بسبب الإجهاد التأكسدي والعوامل المحفزة بنقص الأكسجة. 83،84

أخيرًا ، قد يحدث تنشيط مكمل في بعض المرضى. 85،86 في نموذج عدوى فيروس SARS-CoV ، يحدث التنشيط التكميلي في اليوم الأول ، وتظهر الفئران التي تعاني من نقص في C3 مرضًا أكثر اعتدالًا من المجموعة الضابطة. 86 لوحظ إصابة الأوعية الدموية الدقيقة بوساطة مكملة في سلسلة الحالات حيث شوهد ترسب C5b-9 و C4d و MASP2 (بروتين سيرين سيرين رابط مانان 2) في كل من الأوعية الدموية الدقيقة للجلد والرئة. قد يصاب بعض المرضى بنوع من كثرة الكريات اللمفاوية البلعمية الثانوية أو متلازمة تنشيط البلاعم 72 حيث يتم تحفيز تجلط الدم بواسطة TF من خلال آليات معقدة تربط الخلايا المناعية الفطرية وشلال التخثر. 87 يتم التعبير عن TF في الخلايا أحادية النواة وفي الخلايا البطانية الوعائية استجابةً للتلف أو استجابةً للسيتوكينات الالتهابية ، مثل IL (إنترلوكين) -6 أو IL-8 ، والتي غالبًا ما تكون مرتفعة استجابةً لعدوى COVID-19. 76،88،89 يمكن أن تركز الأبحاث المستقبلية على إيجاد آليات تجلط الدم غير الطبيعي السائدة وما إذا كانت هذه الآليات أهداف قابلة للتطبيق للوقاية أو العلاج.

اضطرابات التنفس وجهاز التنفس العصبي العضلي

بالنسبة للعديد من المرضى المصابين بـ COVID-19 الذين يعانون من فشل تنفسي حاد ، فإن التهوية الميكانيكية الغازية مطلوبة لمنع المزيد من التدهور في تبادل الغازات ، وإرهاق عضلات الجهاز التنفسي ، وفشل الأعضاء ، والموت. تم الإبلاغ عن فترات طويلة من التهوية الميكانيكية الغازية (تصل إلى عدة أسابيع). 90 إن تأثيرات SARS-CoV-2 والتهوية الميكانيكية المطولة على بنية ووظيفة عضلات الجهاز التنفسي غير معروفة حتى الآن ولكنها قد تكون ضارة ومهمة سريريًا. الحجاب الحاجز هو العضلة الشهية الرئيسية ، ومقارنة بالعضلات المحيطية ، يبدو أنه أكثر تأثراً بالأمراض الخطيرة والتهوية الميكانيكية. قد تتدهور وظيفة الحجاب الحاجز 92،93 في مرضى وحدة العناية المركزة المرتبطة بجهاز التنفس الصناعي. 92،94،95 يرتبط هذا بصعوبة تحرير جهاز التنفس الصناعي ، وزيادة مخاطر وحدة العناية المركزة وإعادة الدخول إلى المستشفى ، وزيادة خطر الوفاة. 93،95،96

ضمور الحجاب الحاجز

تعمل التهوية الميكانيكية على تفريغ عضلات الجهاز التنفسي جزئيًا أو كليًا وإسكات مراكز التحكم في الجهاز التنفسي في جذع الدماغ (على سبيل المثال ، بسبب التخدير أو الحصار العصبي العضلي أو المساعدة المفرطة لجهاز التنفس الصناعي). تشير الدلائل القوية إلى أن خمول الحجاب الحاجز تحت التهوية الميكانيكية هو المساهم الأساسي في ضعف الحجاب الحاجز. تم إثبات 92،97 ضعف الحجاب الحاجز على أنه انخفاض في الحركة وترقق العضلات كما تم الكشف عنه بواسطة الموجات فوق الصوتية أو انخفاض القدرة على توليد ضغوط استجابة لتحفيز مغناطيسي للأعصاب الحجاب الحاجز. 95،98،99 تشير الدراسات السريرية إلى أن ضعف الحجاب الحاجز يحدث بسرعة أثناء الإقامة في وحدة العناية المركزة (& lt4 أيام) وأن التغيير في سمك الحجاب الحاجز يرتبط بدرجة عدم نشاط الحجاب الحاجز. 95 ومع ذلك ، فإن الآليات الخلوية الأساسية غير مفهومة جيدًا. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات والمتبرعين بالأعضاء الذين ماتوا دماغًا والذين تلقوا تهوية ميكانيكية مضبوطة قبل حصاد الأعضاء بشكل جماعي ضمور ألياف عضلات الحجاب الحاجز وانخفاض وظيفة الانقباض. 100-103 يرتبط خمول الحجاب الحاجز تحت التهوية الميكانيكية بالإفراط في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلي ، وتعبير كاسباس 3 الذي ينشط موت الخلايا المبرمج ، وتنظيم ترميز الرنا المرسال للروابط المرتبطة بمسار يوبيكويتين-بروتيازوم. 100،101،103 من الصعب ترجمة هذه النتائج إلى مرضى مصابين بأمراض خطيرة ، بسبب الاختلافات في الفيزيولوجيا المرضية للمرض الأساسي ، والحالات المرضية المشتركة الخلفية ، والعلاجات. في عام 2014 ، كان Hooijman et al 104 أول من درس التغيرات الكيميائية الحيوية والوظيفية في خزعات الحجاب الحاجز التي تم الحصول عليها من مرضى وحدة العناية المركزة ذات التهوية الغازية. تم عرض كل من ضمور الألياف العضلية البطيء والنفض السريع ، بالإضافة إلى تنشيط مسارات التحلل البروتيني وزيادة عدد العدلات والضامة ، مما يدعم دور الوسطاء الالتهابيين في تطوير ضعف الحجاب الحاجز. 104 في الآونة الأخيرة ، كشفت نفس المجموعة أن التغيرات في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي لم تلعب دورًا مسببًا في تطور ضمور الحجاب الحاجز والضعف الانقباضي لدى هؤلاء المرضى. 105 لا يزال يتعين التحقيق فيما إذا كان مرضى SARS-CoV-2 يعرضون تعديلات خلوية مختلفة وما إذا كان من الممكن حدوث هجوم مباشر للفيروس على العضلات.

الأسباب المحتملة للدافع التنفسي المفرط ، والتأثيرات على وظائف الرئة والحجاب الحاجز

بالنظر إلى الآثار التي تمت مناقشتها أعلاه ، من الضروري تقليل التخدير والسماح للمريض بالتنفس تلقائيًا باستخدام جهاز التنفس الصناعي بمجرد أن يكون ذلك ممكنًا وآمنًا. قد يكون الحفاظ على نشاط الحجاب الحاجز تحت التهوية الميكانيكية وقائيًا للوقاية من الضمور ، ومع ذلك ، فقد يتسبب ذلك أيضًا في مشاكل جديدة حيث يطور العديد من المرضى جهودًا قوية في التنفس نتيجة الدافع التنفسي المفرط ، والذي تم وصفه في تقارير من مرضى COVID-19. 106 قد يؤدي ذلك إلى تفاقم إصابة الرئة وقد يؤدي إلى إضعاف وظيفة الحجاب الحاجز (انظر أدناه). 92،95،107،108

يعكس الدافع التنفسي الناتج من مجموعات الخلايا العصبية الموجودة في جذع الدماغ والتي تدمج المدخلات المستمرة من مصادر حساسة للمحفزات الكيميائية والميكانيكية والمهيجة والسلوكية والعاطفية. 109 قد تشمل الآليات المحتملة لمحرك التنفس المفرط (على سبيل المثال لا الحصر) نقص تأكسج الدم المصحوب بزيادة تدرج أكسجين سنخي إلى شرياني (على سبيل المثال ، عدم تطابق التهوية والتروية أو التحويل داخل الرئة) ، فرط ثنائي أكسيد الكربون الثانوي لزيادة جزء الفراغ الميت (على سبيل المثال ، بسبب التهوية ذات حجم المد والجزر المنخفض أو التضخم المفرط) ، وتحفيز مستقبلات الرئة وجدار الصدر ، والمنبهات القشرية ، والتهاب جذع الدماغ. 64،65،110 فيما يتعلق بالأخير ، تشير الدراسات التجريبية إلى أن الغزو الفيروسي لتطور العصب الشمي في مراكز الجهاز التنفسي لجذع الدماغ يمكن أن يكون آلية محتملة لمشاركة الجهاز العصبي المركزي في مظاهر فشل الجهاز التنفسي المرتبط بفيروس كورونا. 111 على الرغم من أن الأدلة المتعلقة بـ SARS-CoV-2 لا تزال نادرة ، فقد تم وصف عدوى الفيروس التاجي في الدماغ من قبل في كل من الدراسات الحيوانية والبشرية. 112 في الفئران المعدلة وراثيًا لـ ACE2 البشري ، يدخل SARS-CoV-1 الدماغ عبر البصيلة الشمية ، وتؤدي العدوى إلى انتشار سريع عبر العصبونات إلى مناطق متصلة. أسفرت الجرعات المنخفضة فقط من الفيروس داخل الجمجمة عن مرض مميت ، في حين تم اكتشاف إصابة قليلة في الرئتين ، مما يدل على أن الخلايا العصبية هي هدف شديد الحساسية. 113 تم وصف مسار غزو عصبي مشابه في عدد قليل من العقول البشرية المصابة بعدوى SARS-CoV-1. 114 من المحتمل أن هذا التوجه العصبي الفيروسي يمكن أن يفسر جزئيًا شدة فشل الجهاز التنفسي في غياب ضيق التنفس الذي شوهد أثناء الجائحة الحالية ، لكن دراسات التشريح لها ما يبررها لتأكيد هذه النظرية المرضية واستهداف بروتوكولات العلاج. 49115

قد يؤدي عدم كفاية محرك التنفس تحت التهوية الميكانيكية إلى تفاقم وظيفة الرئة والحجاب الحاجز. في حالة عدم وجود ضعف (شديد) في عضلات الجهاز التنفسي ، يمكن أن يؤدي الدافع التنفسي المفرط إلى جهود شهيقية قوية وضغوط عالية لانتفاخ الرئة. قد يكون هذا ضارًا ، خاصةً في المرضى الذين يعانون بالفعل (بشدة) من أنسجة الرئة الضعيفة. 107،116 أولاً ، يمكن أن تتسبب جهود الشهيق الكبيرة في توسع السنخية الإقليمية والتجنيد الدوري لمناطق الرئة المنهارة ، بسبب انتقال غير متجانس وعابر للإجهاد والضغط. 108 بالإضافة إلى ذلك ، قد يطغى الدافع التنفسي المفرط على ردود الفعل الواقية للرئة (منعكس Hering-Breuer لتثبيط التضخم) ، مما يؤدي إلى ارتفاع حجم المد والجزر وبالتالي إصابة الرئة والالتهاب الجهازي. 117 علاوة على ذلك ، يمكن أن تتسبب الجهود المفرطة في حدوث وذمة رئوية ذات ضغط سلبي بسبب زيادة تدرج الضغط عبر الأوعية وتسرب الشعيرات الدموية. 116 يؤدي التدهور الناتج في ميكانيكا الجهاز التنفسي وتبادل الغازات مرة أخرى إلى زيادة الدافع التنفسي ، مما قد يؤدي إلى تفاقم إصابة الرئة (ما يسمى بإصابة الرئة الذاتية للمريض). في المقابل ، فإن آثار الدافع التنفسي المفرط على الحجاب الحاجز أقل وضوحًا. تم إثبات إصابة الحجاب الحاجز في المرضى الذين لا يتمتعون بالتهوية بعد التحميل الشهيقي المفرط ، مما يظهر كخسارة في القدرة على توليد القوة وتعطل قسيم عضلي في الأنسجة. 118 بالإضافة إلى ذلك ، تظهر الأبحاث على الحيوانات أن الإنتان يبدو أنه يحسس غمد الليف العضلي للإصابة الناجمة عن الحمل. 119 بما أن جهود التنفس القوية شائعة في المرضى الخاضعين للتهوية ، فقد تتطور تأثيرات خلوية مماثلة ولكنها تتطلب مزيدًا من الدراسة.

على الرغم من عدم وجود بيانات حول تأثير COVID-19 ARDS على وظيفة الحجاب الحاجز ، إلا أن المتطلبات الأساسية لتطوير الخلل الوظيفي في الحجاب الحاجز (التهوية الميكانيكية طويلة المدى ، والتخدير لفترات طويلة ، والحالة الالتهابية العالية) موجودة. تعد مراقبة المستويات الفسيولوجية لجهد التنفس واستهدافها أمرًا مهمًا لتحسين حماية الرئة وربما منع ضعف الحجاب الحاجز ، ولكن هذا يطرح تحديات جديدة على السرير ولا يزال من غير المؤكد ما إذا كان يمكن تنفيذ هذه الاستراتيجية بشكل فعال. 120،121 التقييم المتكرر لقدرة المريض على استئناف التنفس التلقائي وبدء تحرير جهاز التنفس الصناعي هو أمر مهم ، ليس فقط لتوفير جهاز التنفس الصناعي للمريض التالي ولكن أيضًا للحد من العواقب المحتملة طويلة المدى والضارة للتهوية الميكانيكية على عضلات الجهاز التنفسي والإدراك والوضع الوظيفي. يعد فهم هذه التأثيرات مجالًا نشطًا للبحث ، ويعد تحديد الآليات الأساسية للإصابة أو أنماط الرعاية السريرية التي قد تكون مواتية أو ضارة أمرًا بالغ الأهمية لتقليل مخاطر الإعاقة المستمرة بين الناجين من وحدة العناية المركزة.

الاستنتاجات

يؤثر COVID-19 على جميع مكونات الجهاز التنفسي ، بما في ذلك جهاز التنفس العصبي العضلي ، والمسالك الهوائية الموصلة ، والمسالك الهوائية التنفسية والحويصلات الهوائية ، والبطانة الوعائية الرئوية ، وتدفق الدم الرئوي. حتى كتابة هذه السطور ، بعد أقل من 6 أشهر من الخبرة السريرية والبحوث المتعلقة بالمرض ، وصفت العديد من المنشورات علم الأمراض الإجمالي والنسيجي ، والتغيرات الشعاعية ، والمظاهر السريرية للمرض. ومع ذلك ، فإن القليل من البيانات تجمع بشكل مقنع هذه الملاحظات في نموذج ميكانيكي أكثر اكتمالا للمرض يسمح للباحثين والأطباء بتحديد علاقات السبب والنتيجة التي يمكن استهدافها بأمان وفعالية لتحسين النتائج السريرية. ومع ذلك ، فإن البيانات المتراكمة حتى هذه النقطة تحدد العديد من السبل المحيرة للتحقيق التي قد تؤدي بنجاح إلى فهم أشمل لإمراضية المرض وتحديد أهداف علاجية قابلة للتطبيق. على الرغم من أن COVID-19 في الجهاز التنفسي يبدو مرضًا معقدًا قد يقاوم إيجاد تدخل واحد من رصاصة فضية ، فإن هذه الملاحظات توفر طرقًا واعدة للمتابعة. تلخص هذه المراجعة الكثير من البيانات المعروفة عن اضطرابات الجهاز التنفسي التي يسببها COVID-19 ، وتقدم للباحثين والأطباء مخططًا أوليًا تقريبيًا للتحديات التي تواجهنا.


المظاهر السريرية

تتشابه الأعراض السريرية الأولية لـ COVID-19 مع جميع أنواع الالتهاب الرئوي الفيروسي بدرجات متفاوتة من الشدة. تتراوح فترة حضانة SARS-CoV-2 بشكل عام بين 3 و 7 أيام [قدر مركز الولايات المتحدة لمكافحة الأمراض (CDC) نطاق 2-14 يومًا] ، مع أقصر يوم واحد والأغلبية العظمى في غضون أسبوعين. قد تظل نسبة من الأشخاص المصابين بدون أعراض. كانت الحمى والسعال وضيق التنفس هي الأعراض النموذجية الأولى للالتهاب الرئوي COVID-19 التي أبرزها مركز السيطرة على الأمراض في البداية ، وأضيفت لاحقًا قشعريرة وآلام في العضلات والتهاب الحلق وفقدان جديد في حاسة الشم إلى القائمة. 18 يعاني بعض المرضى من صداع وألم عضلي ، وقد يعاني البعض الآخر من الإسهال ، مما يشير إلى تورط الجهاز الهضمي. عادة ما يعاني المرضى الذين يعانون من أعراض شديدة من ضيق في الصدر وضيق في التنفس

بعد 7-10 أيام من ظهور الأعراض ، ستتطور نسبة لتتطور إلى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، والصدمة الإنتانية ، والحماض الأيضي ، واعتلال التخثر. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن بعض المرضى المصابين بأمراض خطيرة يعانون في البداية من أعراض خفيفة مثل الحمى المنخفضة الدرجة والسعال الخفيف ، ولكنها تتدهور بسرعة. 19 لا يزال يتعين تحديد الفيزيولوجيا المرضية المرتبطة بهذا التقدم السريع في هذه المجموعة الفرعية من المرضى.

من بين الأشخاص الذين ظهرت عليهم الأعراض (مرض كوفيد -19) ،

كان 80٪ من المرضى يعانون من مرض خفيف ، و 14٪ من المرضى أظهروا مرضًا شديدًا ، و 5٪ من المرضى أصيبوا بأمراض خطيرة تتطلب رعاية مركزة أو مساعدة في التهوية الميكانيكية. 20 كبار السن والأشخاص الذين يعانون من أمراض مصاحبة مثل مرض الانسداد الرئوي المزمن والسكري وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب لديهم مخاطر متزايدة للإصابة بأمراض خطيرة. الأهم من ذلك ، أن بعض هؤلاء المرضى يعانون أيضًا من أعراض خفيفة في البداية وتطور بسرعة لاحقًا. 19 كان هناك اقتراح بأن المرضى الذين يتناولون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين معرضون للإصابة بمرض أكثر حدة بسبب تحريض مستوى أعلى من تعبير hACE2 ، ولكن لم يتم تأكيد ذلك.

من منظور الإدارة السريرية ، من الصعب تصحيح نقص الأكسجة باستخدام التهوية الميكانيكية في المرضى المصابين بأمراض خطيرة. اقترح بعض الأطباء إمكانية تورط الأوعية الدموية الرئوية مما يؤدي إلى عدم تطابق نظام التهوية / التروية حيث تأثر كل من التهوية والتروية في التسبب. من المؤكد أن هذا الخط من البحث يستحق المتابعة لأن فهم الآلية المرضية بناءً على التلميحات السريرية قد يحسن دقة استراتيجيات الإدارة السريرية. 21

استنادًا إلى أحدث المعلومات ، تعافى معظم مرضى COVID-19 ، في حين أن مجموعة فرعية صغيرة من المرضى (من 0.5 إلى 5٪ اعتمادًا على وصولهم إلى العلاج المناسب والحالات الصحية السابقة للعدوى) الذين يعانون من مرض شديد سوف يعانون من مرض خطير / خطير. 22

لقد نشرنا ملاحظة مفادها أنه في بعض المرضى المتعافين ، انخفض عيار الجسم المضاد بسرعة كبيرة ، مما يشير إلى أنهم قد يكونون عرضة للعدوى مرة أخرى بواسطة SARS-CoV-2. 23 على نفس المنوال ، قمنا بوصف مريضين في مجموعة من 193 مريضًا متعافيًا تم تشخيص إصابتهم مرة أخرى بفيروس SARS-CoV-2 في غضون 3 أشهر من الإصابة الأولى. 24 لاحظ محققون آخرون هذه الملاحظة لاحقًا. تشير عمليات إعادة العدوى إلى أن المناعة ضد COVID-19 قد تكون هشة وتتلاشى بسرعة نسبيًا ، مع تداعيات ليس فقط على المخاطر التي تواجه المرضى المتعافين ، ولكن أيضًا على المدة التي قد تحمي فيها اللقاحات الناس في المستقبل. سيكون هناك بالتأكيد المزيد من البيانات السريرية في الاتجاه المتاح في المستقبل القريب.

أحدث البيانات السريرية من الصين

اعتبارًا من 1 فبراير 2021 ، من بين 101039 حالة في الصين تم تشخيصها بـ COVID-19 ، تعافى 93726 مريضًا وتوفي 4826 مريضًا ، وبلغ معدل الوفيات الإجمالي للحالات 4.8٪. 3

نشر المركز الصيني لمكافحة الأمراض والوقاية منها البيانات الوبائية لـ COVID-19 في الصين بناءً على مجموعة بيانات سابقة. 20 من 72314 حالة COVID-19 "المشتبه بها" المبلغ عنها في الصين القارية ، تم تشخيص 44672 حالة (61.8٪) على أنها مصابة بـ COVID-19. من بين الأشخاص "المشتبه بهم" والمؤكدين COVID-19 ، كان 889 فقط (1.2 ٪) بدون أعراض. من المهم أن نلاحظ أن قاسم هذا المسح استند إلى الحالات المشتبه فيها ، أي أولئك الذين لديهم أعراض أو مخالطين مغلقين ، وبالتالي ، فإن النسبة الإجمالية للحالات التي لا تظهر عليها أعراض في الواقع يمكن أن تكون أعلى من ذلك بكثير. تراوحت أعمار غالبية المرضى المؤكدين بين 30 و 79 عامًا (86.6٪)

51٪ من هؤلاء المرضى هم من الذكور. في هذه المجموعة ، كان هناك 1023 حالة وفاة بين الحالات المؤكدة مع معدل وفيات خام 2.3٪ ، ومعدل وفيات الذكور 2.8٪ ، ومعدل وفيات للإناث 1.7٪. كان معدل الوفيات الخام في المرضى بعمر 80-80 عامًا 14.8٪ ، ومعدل وفيات الحالات الحرجة في الحالات الحرجة 49٪. كان معدل الوفيات الخام للمرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة غير مبلّغ عنها

0.9٪ ، وكان معدل وفيات المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة أعلى بكثير: 10.5٪ للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية (مع عدم وجود معلومات حتى الآن حول ما إذا كان هؤلاء المرضى من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) ، و 7.3٪ لمرضى السكري ، و 6.3٪ للمرضى المزمنين. أمراض الجهاز التنفسي 6.0٪ لمرضى ارتفاع ضغط الدم و 5.6٪ لمرضى السرطان. في دراسة أخرى تم فيها تعديل التقدير للرقابة والديموغرافيا والبيانات المفقودة ، كان معدل الوفيات 1.38٪ لـ COVID-19 ، و 13.4٪ للمرضى بعمر أكبر من 80 عامًا ، و 6.4٪ للمرضى بعمر أقل من 60 عامًا ، و 0.32٪ للمرضى و lt60 سنة. كان لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 0-9 سنوات أقل معدل وفيات بنسبة 0.003٪ بين جميع الفئات العمرية. 26

في الصين ، كان لمعظم الأطفال المصابين بعدوى SARS-CoV-2 ، إن لم يكن جميعهم ، تاريخ يمكن تتبعه إما لأفراد الأسرة أو الاتصال الحديث مع الأفراد المصابين. 27،28 كان لدى الأطفال عادة أعراض خفيفة. في سلسلة من 2143 حالة لمرضى الأطفال الصينيين (متوسط ​​العمر: 7 سنوات) ، كان 90٪ من الأطفال بدون أعراض أو يعانون من مرض خفيف إلى متوسط. 29 مقارنة بالمرضى البالغين ، كان الأطفال المصابون أقل عرضة للإصابة بالحمى (الأطفال: 36٪ الكبار: 86٪) ، السعال (الأطفال: 19٪ البالغين 62٪) ، المرض الشديد ، بما في ذلك الالتهاب الرئوي (الأطفال: 53٪ البالغين: 95 ٪) ، والبروتين التفاعلي C المرتفع (الأطفال: 3٪ البالغين: 49٪) وأنواع الأمراض الشديدة الأخرى (الأطفال: 0٪ البالغين: 23٪). 13

السبب الرئيسي للوفاة بين مرضى COVID-19 هو فشل الجهاز التنفسي. 30،31 في دراسة بأثر رجعي على 113 مريضًا متوفى ، وكبار السن ، وذكور ، والمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى (مع علامات تلف عضلة القلب) ، كان المرضى الذين يعانون من أعراض مرتبطة بنقص الأكسجة في الدم ، والمرضى الذين يعانون من خلل في العديد من الأعضاء في أعلى خطر الإصابة بفشل الجهاز التنفسي والموت أكثر من غيرهم. 14

تشمل المعلمات السريرية أثناء الاستشفاء ، والتي قد تترافق مع ارتفاع معدل الوفيات ، علامات التهاب كبير مثل كثرة الكريات البيض ، ومرض اللمفاويات ، وارتفاع مستويات البروتين التفاعلي C ، ومستويات نازعة هيدروجين اللاكتيك المرتفعة ، بالإضافة إلى ظهور مضاعفات سريرية. 32 في دراسة بأثر رجعي على 52 مريضًا مصابًا بأمراض خطيرة ، توفي 61.5 ٪ في غضون 28 يومًا منذ التشخيص ، وكان متوسط ​​وقت بقاء المرضى ، من دخول وحدة العناية المركزة (ICU) حتى الوفاة ، 7 أيام. معظم المرضى غير الناجين هم من كبار السن (GT65 سنة) والذين عادة ما يعانون من أمراض مصاحبة. 33 في تحليل استعادي آخر لـ 78 مريضًا ، تضمنت العوامل المتعلقة بتطور المرض وسوء التشخيص تقدم العمر ، وتاريخ التدخين ، وارتفاع درجة حرارة الجسم القصوى عند الدخول ، ودليل على فشل الجهاز التنفسي ، وانخفاض كبير في مستويات الألبومين في الدم ، وارتفاع بروتين سي التفاعلي المستويات. تم الإبلاغ عن أن قلة الصفيحات تترافق مع المرض الشديد والوفاة ، كما أنها مرتبطة بتطور التخثر داخل الأوعية الدموية (DIC). 35 تشمل العوامل الأخرى المتعلقة بسوء التشخيص درجات عالية في تقييم فشل الأعضاء المتسلسل ومستويات d -dimer و gt1 ميكروغرام / لتر (علامة DIC) ، وهي علامة أخرى لتورط نظام التخثر. الأهم من ذلك أن هؤلاء المرضى المصابين بأمراض خطيرة استمروا في الإصابة بالفيروس حتى ماتوا ، مما يسلط الضوء على مخاطر العدوى للمهنيين الطبيين. 2

للتنبؤ بنتيجة COVID-19 أهمية سريرية حيوية لتخصيص الموارد الطبية بشكل أفضل وتقديم العلاج الفردي للمرضى. سيكون توافر الخصائص والمعايير السريرية ذات الآثار التنبؤية المحتملة ذا قيمة في هذا الصدد ، ويقوم عدد من المؤسسات بإجراء البحوث في هذا الاتجاه.

أحدث البيانات من البلدان الأخرى

في الولايات المتحدة ، تتطور بيانات علم الأوبئة بسرعة. بحلول نهاية عام 2020 ، كان هناك 19.66 مليون إصابة مؤكدة بفيروس SAR-CoV-2 مع 340.000 حالة وفاة. 36 أجرت ولاية نيويورك اختبارًا مصليًا للأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 ووجدت أن 14-20٪ من مواطني مدينة نيويورك (عمال العبور: 14.2٪ اختبار على مستوى المدينة: 19.9٪) كانوا إيجابيين ، مقارنة بـ

3٪ في أجزاء أخرى من الولاية ، بإجمالي

12٪ من الأشخاص الخاضعين للاختبار كانوا إيجابيين مصلًا للأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 (معلومات صادرة عن محافظ نيويورك ومكتب عمدة مدينة نيويورك). نظرًا لحقيقة أن نتائج اختبارات الأمصال لا يمكن عرضها بمفردها بدون بيانات الفحص السريري والجزيئي الأخرى ، فقد يتم التقليل من انتشار COVID-19 في ولاية نيويورك. في الولايات المتحدة ، العلاقة بين معدل وفيات مرض كوفيد -19 والعمر راسخة. يعاني مرضى COVID-19 الذين تتراوح أعمارهم بين 85 عامًا و 85 عامًا من أعلى معدل وفيات (10-27٪) ، يليهم 65-84 عامًا (3-11٪) ، 55-64 عامًا (1-3٪) ، 20-54 عام (& lt1٪) و 19 سنة (& lt 0.1٪). المرضى الذين تبلغ أعمارهم ≥65 عامًا يمثلون 80٪ من الوفيات في الولايات المتحدة الأمريكية. من بين المرضى الذين تم إدخالهم إلى وحدة العناية المركزة ، كان 7٪ من المرضى الذين تقل أعمارهم عن 85 عامًا ، و 46٪ تتراوح أعمارهم بين 65 و 84 عامًا ، و 36٪ تتراوح أعمارهم بين 45 و 64 عامًا ، و 12٪ تتراوح أعمارهم بين 20-44 عامًا ، مما يؤكد مرة أخرى أن كبار السن كانوا الأكثر ضعفا. 37 كما ورد في مستشفى في ولاية واشنطن ، كان معدل وفيات المرضى المصابين بأمراض خطيرة في وحدة العناية المركزة 67٪ وكان معظمهم يعانون من أمراض كامنة ، مثل قصور القلب الاحتقاني وأمراض الكلى المزمنة. في نفس المنطقة الجغرافية ، كان معدل وفيات السكان المصابين بـ COVID-19 في منشأة رعاية طويلة الأجل في واشنطن 34 ٪. 38،39

كما تأثرت أوروبا بشكل كبير. اعتبارًا من اليوم ، كان لدى كل من إسبانيا وإيطاليا والمملكة المتحدة وفرنسا وألمانيا وتركيا 2.5 مليون إصابة مؤكدة (وجميعهم في أعلى 10 دول مع أكبر عدد من الأشخاص المصابين) ومع معدل وفيات يبلغ 310 إلى 1606 لكل مليون. كما سجلت روسيا وإيران عددًا كبيرًا من الإصابات ، مع 3.9 و 1.4 مليون إصابة مؤكدة ومعدل وفيات يبلغ 512 و 688 لكل مليون نسمة على التوالي.

في أمريكا اللاتينية ، يوجد في البرازيل في الوقت الحاضر 9 ملايين إصابة مؤكدة ومعدل وفيات يبلغ 1066 لكل مليون.

يبدو أن معدل الوفيات الإجمالي لـ COVID-19 أقل (حوالي 2٪) من معدل السارس (يقدر بنحو 10٪) ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية (MERS) (يقدر بنحو 37٪). 1 على الرغم من انخفاض معدل الوفيات ، أدى معدل الإصابة المرتفع إلى وفاة COVID-19 أكثر من إجمالي السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية مجتمعين. 40


المواد والأساليب

تصميم الدراسة

خضعت الدراسات A و B و C (ClinicalTrials.gov: NCT01765413 و NCT01771354 و NCT01771367 ، على التوالي) إلى دراسات خاضعة للتعمية المختبرية وعشوائية ومضبوطة بالغفل ، أجريت من فبراير 2013 حتى سبتمبر 2014 في مركز البحوث السريرية بجامعة سوري (ساري) ، جيلفورد ، المملكة المتحدة) وفقًا لإعلان هلسنكي والممارسات السريرية الجيدة. تم نشر البروتوكولات (رقم CRC305A-C) وقوائم التحقق CONSORT مسبقًا 15،16،17. تم الحصول على الموافقات الأخلاقية من لجنة NRES London - Surrey Borders (رقم 12 / LO / 1871 ، 12 / LO / 1899 ، 13 / LO / 0044 على التوالي). قدم جميع المشاركين موافقة خطية مستنيرة قبل التسجيل. تم إجراء جمع الدم من أجل الكيمياء الحيوية ، وأمراض الدم ، ونسخ الدم الكامل ومعلمات المناعة ، ورصد التفاعل والعلامات الحيوية ، في نقاط زمنية محددة قبل وبعد التحصين (الشكل S1).

أهداف

كان الهدف من الدراسة هو إنشاء مجموعة "تدريب" استكشافية من البيانات التي تميز التفاعل بالإضافة إلى الاستجابات المناعية الفسيولوجية والفطرية بعد التحصين بلقاحات مرخصة. سيتم بعد ذلك استخدام مجموعة البيانات هذه لتحديد المؤشرات الحيوية المفترضة لتفاعل اللقاح في مراحل البحث اللاحقة ، والتي يمكن أن توجه تصميم دراسات تأكيدية غير سكنية متابعة واسعة النطاق ، باستخدام لقاحات مختارة ونقاط زمنية.

المشاركون والتركيبة السكانية

تم تسجيل المتطوعين الأصحاء من الذكور والإناث الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 45 عامًا وتم توزيعهم عشوائيًا في مجموعتين (الدراسة ب) أو ثلاث مجموعات دراسة (الدراسات أ وج) (الشكل S3). عمل كل موضوع كعنصر تحكم خاص به في الخواص الحركية مقارنةً بمستويات خط الأساس قبل التمنيع للواصمات الحيوية المقاسة.

تم تلقيح ما مجموعه 49 و 25 و 49 من البالغين الأصحاء المسجلين في الدراسات "أ" و "ب" و "ج" ، على التوالي ، وأكمل جميع الأشخاص الدراسات المعنية باستثناء موضوعين (الجدول 1 والشكل S3). سحب هذان الموضوعان (أحدهما في كل من مجموعات VZV أو HBV-3) موافقته على عدم وجود AE ، سواء أثناء أو بعد مرحلة المرضى الداخليين ، وتم استبعادهما من التحليلات. كانت الملامح الديموغرافية متوازنة على نطاق واسع بين المجموعات من حيث متوسط ​​العمر والعرق ، ولكن كان هناك غلبة للذكور في مجموعات YFV و VZV و HBV. لم يتم اكتشاف فيروسية YFV في متلقي لقاح YFV الحي ، في أي وقت.

التطعيمات

تم قبول المشاركين في مركز الأبحاث على D-1 للتأقلم وأخذ عينات الدم قبل التحصين. تم أخذ جميع عينات الدم في غضون 15 دقيقة من الوقت المحدد. تم إعطاء جميع العلاجات في العضلة الدالية أو الأنسجة تحت الجلد في الساعة 08:00 (± 15 دقيقة). تلقى جميع المشاركين حقنة واحدة فقط عندما تم تطعيمهم بلقاح واحد أو دواء وهمي ، وفقًا لتخصيص المجموعة. في مجموعات اللقاح في الدراسة أ ، تلقى المشاركون المصلون للأجسام المضادة لـ VZV (كما أكده تاريخ الأمصال والتحصين) لقاح VZV الموهن الحي (سلالة Oka) (Varilrix تم توفيره على شكل 10 3.3 من وحدات تشكيل اللويحات GSK) ، بينما تلقى المشاركون مصلًا سلبيًا بالنسبة للأجسام المضادة لـ YFV وبدون وجود تاريخ سابق للتطعيم ضد YFV ، تم تلقي لقاح YFV الحي الموهن (Stamaril الذي يحتوي على ≥ 1000 LD50 وحدات 17 D-204 سلالة Sanofi Pasteur). تم إعطاء العلاجات تحت الجلد (المنطقة الدالية) كجرعة واحدة 0.5 مل ، تم تسليمها عند D0. في الدراسة ب ، تلقى المشاركون المصلون للأجسام المضادة لفيروس التهاب الكبد B وبدون تاريخ سابق للتطعيم ضد التهاب الكبد B لقاح التهاب الكبد B العضلي (إنجيريكس- B1 يحتوي على 20 ميكروغرام من HBsAg ، GSK). تلقت مجموعة HBV-1 جرعة تمهيدية عند D0. تم إعطاء جرعة ثانية من HBV كتطعيم للمرضى الخارجيين في D28 ، ثم تم إعادة قبول نفس المشاركين في مركز الأبحاث في D168 وتم إعطاؤهم جرعة ثالثة في D169 (المجموعة المعينة HBV-3). في الدراسة ج ، افترض أن المشاركين تم تحضيرهم بالهيماجلوتينين عن طريق التطعيم أو العدوى الطبيعية ، وتلقوا جرعة واحدة 0.5 مل من اللقاح العضلي من مستضد الأنفلونزا الموسمي غير المساعد أو المستضد السطحي ثلاثي التكافؤ (المعطل) (TIV - Agrippal أو ATIV - Fluad) ، على التوالي لقاحات نوفارتيس) في D0. يحتوي كلا اللقاحين على التركيبة الموصى بها لموسم إنفلونزا نصف الكرة الشمالي 2012/2013. تلقت المجموعات الضابطة المشمولة في كل دراسة العلاج الوهمي بمحلول ملحي في العضل (المجموعتان B و C) أو تحت الجلد (المجموعة A) في نفس النقاط الزمنية مثل اللقاحات. تم تجميع موضوعات الدواء الوهمي لاحقًا في مجموعة واحدة (N = 20) ، باستثناء البيانات من D167 فصاعدًا لمجموعة التحكم لـ HBV-3 (N = 4) ، والتي تم تحليلها بشكل منفصل (انظر الشكل S3).

في مرحلة المرضى الداخليين ، تم قبول المشاركين في جناح علم الأحياء الزمني في مركز Surrey للبحوث السريرية في D-1 حيث مكثوا لمدة 7 أيام و 6 ليالٍ ، وسُمح لهم بالعودة إلى المنزل بعد 20:00 ساعة من سحب الدم على D5. أثناء وجودهم في المستشفى ، تم إخضاعهم لنظام غذائي خاضع للتحكم وممارسة الرياضة والنوم (يتم تشغيل / إيقاف تشغيل الأنوار في الساعة 7:30 صباحًا / 22:30 ساعة ، ويتم تقديم الوجبات في الساعة 9:30 صباحًا / 13: 15 ساعة / 18:30 وجبات خفيفة في الساعة 10) : 45 ساعة / 21: 15 ساعة سوائل بالشهرة الإعلانية تم حظر الأنشطة المضنية والكحول والمشروبات المحتوية على الكافيين والمنتجات التي تحتوي على التبغ). النقاط الزمنية لجمع العينات ، ورصد الأحداث السريرية التي أجريت خلال مرحلة المرضى الداخليين وفي زيارات متابعة العيادات الخارجية (في D7 ، D14 ، D21 و D28) في الشكل. S1.

رد الفعل

تم تسجيل التفاعل (AEs المحلية والجهازية غير المرغوب فيها ، المصنفة باستخدام المصطلحات المفضلة لـ medDRA) طوال الدراسة. تم استجواب المشاركين عن أي كائنات فضائية على أساس يومي أثناء إقامة المرضى الداخليين وفي كل زيارة للمرضى الخارجيين ، ولكن لم تكن هناك أعراض مثيرة للاهتمام تم طلبها على وجه التحديد. تم أيضًا فحص المضاعفات المحلية من القنيات الساكنة مثل التهاب الوريد يوميًا وتسجيلها ، ولكن تم استبعادها من حسابات التفاعل. تم أيضًا استبعاد كائنات المعمل المختبرية من حسابات التفاعل. للحصول على تقدير كمي موحد للتفاعل عبر المجموعات ، والذي يمكن أن يكون بمثابة أساس للتحليلات المترابطة في الدراسات اللاحقة ، تم تصنيف AEs أولاً من قبل الأطباء على أنها إما مرتبطة أو غير مرتبطة بالتحصين ، وفقط AEs التي تم اعتبارها ذات صلة كانت المدرجة في الحساب. ثم تم وصف كل AE من قبل المشارك ، أو تم قياسه من قبل المحققين (في حالة التفاعلات الالتهابية المحلية). تم قياس AEs من خلال الرجوع إلى جداول FDA المناسبة (إرشادات للصناعة - مقياس درجات السمية للمتطوعين البالغين والمراهقين الأصحاء المسجلين في التجارب السريرية للقاحات الوقائية، FDA ، سبتمبر 2007) تم تكييفها مع البروتوكول ، وتم تصنيفها على أنها خفيفة (بدون تدخل في الأنشطة) ، أو معتدلة (بعض التداخل) أو شديدة (تداخل كبير) ، أو تم قياسها باستخدام مقياس القياس المقدم لتفاعلات موقع الحقن المحلي . ثم تمت ترجمة التصنيف القياسي إلى قيمة عددية على مقياس 1 ، 2 ، 3 ، وضرب في مدة AE (معبرًا عنها بالأيام) ، لتوليد درجة تفاعلية. لكل مجموعة لقاح ، عدد AEs ذات الصلة بالعلاج مع بداية بين D0 و D7 بعد التحصين ، مجموع درجات تفاعل التفاعل (اللقاح "التفاعلي") ، نسبة المشاركين الذين يسجلون أي AE مرتبط بالعلاج مع بداية بين تم حساب D0 و D7 بعد التمنيع ، ومتوسط ​​تفاعل المشاركين.

التقييمات الفسيولوجية والمخبرية

تم تسجيل العلامات الحيوية (معدل ضربات القلب ودرجة حرارة الفم وضغط الدم الانبساطي / الانقباضي المقاس بعد خمس دقائق في وضع الاستلقاء كل أربع ساعات (± 15 دقيقة) في D0-3 ، واثنتي عشرة ساعة في D4-5 من إقامة المرضى الداخليين وفي زيارات العيادات الخارجية. تم إجراء اختبارات كيمياء الدم المخبرية القياسية (الكبد والكلى والعظام) و CRP وأمراض الدم (عد الدم الكامل الآلي مع خلايا الدم البيضاء ومعدل ترسيب كرات الدم الحمراء) كما هو موصوف 16. وأجريت مرة واحدة يوميًا في D- 1 ─ D5 ، وفي كل زيارة للمرضى الخارجيين (الشكل 1). تم تقييم تركيزات CRP في عملية من خطوتين: في البداية تم استخدام مقايسة حساسية قياسية ، ثم أعيد تقييم العينات ذات القيمة & lt 10 مجم / لتر باستخدام اختبار CRP شديد الحساسية ، وتم الإبلاغ عن هذه القيمة وحدها. في مجموعة فرعية من المشاركين (ATIV و TIV ومجموعات الدواء الوهمي في الدراسة AN = 20 و 21 و 8 ، على التوالي) ، تم قياس تركيزات CRP و PTX3 في مصل الدم في عينات مصل مخزنة في نقاط زمنية أكثر تكرارًا ، باستخدام PTX3 و فحص ELISA الداخلي ، كما هو موضح سابقًا 40.

قياسات السيتوكين / الكيموكين

تم جمع عينات الدم لتقييم الوسطاء الالتهابيين (الكيميائيات ، السيتوكينات) في مصل الدم ، والتعبير الجيني للدم الكامل قبل التطعيم وبعده (الشكل S1). تم قياس تركيزات السيتوكين والكيموكين في الدم على منصة Luminex مع مجموعات السيتوكينات البشرية المخصصة من R & ampD (R & ampD Systems GmbH ، Wiesbaden ، ألمانيا) و Millipore (Merck Chemicals GmbH ، Darmastadt ، ألمانيا) وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة. تم فحص التحليلات التالية: TNF-α و IL-8 و MCP1 و IFN-γ و MIP-1α و IL-1α و GM-CSF و IP-10 و TNF-RR1 و IL-6 و VEGF و PTX3 و IL- 2 و IL-5 و IL-2Ra (لوحة R & ampD) و IFN-α2 و IL-12p40 و IL-1RA (لوحة Millipore). بالإضافة إلى المعايير المقدمة مع المجموعات ، تم تضمين الكواشف المرجعية البيولوجية من NIBSC (التي قدمها الدكتور Mei Mei Ho) للتحقق من التباين بين المقايسة. تم قياس كمية التحليلات CCL5 و TREM1 باستخدام مجموعات DuoSet ELISA من R & ampD.

ملامح التعبير الجيني

تحليل ميكروأري

تم سحب الدم المحيطي إلى أنابيب PAXgene (PreAnalytiX) وتم استخراج الحمض النووي الريبي على نظام QIAcube الآلي (Qiagen) باستخدام مجموعة PAXgene Blood RNA (Qiagen) وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة. تم تحليل مراقبة الجودة والقياس الكمي للحمض النووي الريبي المعزول باستخدام جهاز التحليل الحيوي Agilent 2100 (Agilent Technologies) ومقياس الطيف الضوئي NanoDrop 1000 UV-Vis (Thermo Fisher Scientific). تم إجراء تجارب ميكروأري كتهجين أحادي اللون ، وتم تصنيف الحمض النووي الريبي باستخدام مجموعة أدوات وضع العلامات منخفضة المدخلات السريعة (تقنيات Agilent). باختصار ، تم نسخ mRNA عكسيًا وتضخيمه باستخدام برايمر محفز oligo-dT-T7 ، وتم تسميته بـ cyanine 3-CTP بواسطة T7 في المختبر النسخ. بعد الترسيب والتنقية والتقدير الكمي ، تم تجزئة 0.75 ميكروغرام من الحمض الريبي النووي الريبي المسمى cRNA وتهجينها لتكوين المصفوفات الدقيقة للجينوم البشري بالكامل 8 × 60 كيلو بايت (Agilent-048908) وفقًا لبروتوكول المورد (Agilent Technologies). تم إجراء مسح المصفوفات الدقيقة بدقة 3 ميكرومتر وعمق صورة 20 بت ، باستخدام ماسح ضوئي ميكروأري ليزر عالي الدقة G2565CA (Agilent Technologies). تمت معالجة بيانات صورة Microarray باستخدام برنامج Image Analysis / Feature Extraction G2567AA v. A.11.5.1.1 (Agilent Technologies) ، باستخدام الإعدادات الافتراضية وبروتوكول الاستخراج GE1_1105_Oct12.

تطبيع ميكروأري ومراقبة الجودة

تمت قراءة القراءات الأولية العمياء للمصفوفات الدقيقة ، وتصحيح الخلفية ، وتطبيعها والتحكم فيها من أجل الجودة باستخدام حزمة R limma 41 (الإصدار 3.30). لتصحيح الخلفية ، تم استخدام gProcessedSignal من القراءات الأولية. تم إجراء التطبيع بين الصفيف باستخدام الطريقة الكمية في limma. اعتمدت مراقبة الجودة على مخططات الكثافة ، واختبار القيم المتطرفة ، والتصور مع تحليل المكونات الرئيسية والفحص البصري لصور المصفوفة الفردية. تم قفل البيانات التي تم تطبيعها وتقديمها إلى إدارة المشروع. بعد ذلك ، كانت البيانات غير معماة لمزيد من التحليل. تتوفر جميع القراءات الأولية والخلفية المصححة والبيانات المعيارية من قاعدة بيانات Gene Expression Omnibus (GEO) ضمن معرف BioProject PRJNA515032 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/؟term=PRJNA515032).

تحليل التعبير الجيني التفاضلي

قبل التحليل ، تمت إزالة عينات التحكم في التهجين من مجموعة البيانات ، وتم حساب متوسط ​​قيم التعبير الجيني لكل مسبار على جميع النسخ المكررة لهذا المسبار على المصفوفة الدقيقة ، باستخدام وظيفة "المتوسطات" من limma. تم تقييم الاختلافات في التعبير الجيني لكل لقاح في كل نقطة زمنية تم اختبارها باستخدام نموذج خطي من ثلاثة عوامل في Limma. كان التعبير مناسبًا للنقطة الزمنية والمجموعة (اللقاح مقابل الدواء الوهمي) والموضوع. كان التباين الذي تم اختباره للقاح معين ونقطة زمنية معينة هو التفاعل بين الاختلاف في التعبير بين هذه النقطة الزمنية والنقطة الزمنية D0 ، والفرق بين اللقاح المعطى والعلاج الوهمي ، على النحو التالي: (VDn - فد 0) - (صDn - صد 0) ، حيث ترمز V إلى اللقاح المعطى ، و P تعني الدواء الوهمي ، و Dn تشير إلى نقطة زمنية معينة ، و D0 تعني العينة التي تم جمعها عند التطعيم. تم تصحيح القيم p لمعدل الاكتشاف الخاطئ باستخدام إجراء Benjamini و Hochberg (BH) 42.

تحليل تخصيب مجموعة الجينات

تم اختبار إثراء مجموعة الجينات باستخدام خوارزمية CERNO المطبقة في حزمة R tmod 43 ، الإصدار 0.40 ، مع مقياس MSD لترتيب الجينات 44. للاختبار ، تم تحديد مجموعات الجينات (BTMs) بواسطة Li وآخرون. 19 وشوسابل وآخرون. تم استخدام 20. تم تصحيح قيم P باستخدام عملية إثراء مجموعة الجينات BH مع q & lt 0.05 واعتبرت مهمة. تم تصور الإثراء باستخدام وظيفة tmodPanelPlot من tmod.

تحليل المتغيرات الفردية

لكل فرد في كل نقطة زمنية ، تم ترتيب الجينات من خلال التعبير المقاس ، وتم إجراء إثراء مجموعة الجينات على قائمة الجينات المرتبة ، باستخدام إحصاء CERNO كما هو مطبق في tmod.

تحليل الارتباط

لاختبار التخصيب في الجينات المرتبطة باستجابة خلوية معينة ، تم تطبيق الإجراء التالي. أولاً ، بالنسبة للمعامل المحدد ، تم حساب معامل ارتباط سبيرمان بين هذه المعلمة والتعبير عن كل جين. بعد ذلك ، تم ترتيب الجينات من خلال تناقص معامل الارتباط المطلق ، وتم تطبيق اختبار التخصيب CERNO على قائمة الجينات المرتبة.

أساليب إحصائية

تم الإبلاغ عن معلمات السلامة والمناعة بشكل وصفي وجدولتها كأشرطة / شرائط SEM. تم إجراء الحسابات في برنامج R (https://www.r-project.org/).

العروض التقديمية السابقة

تم تقديم العمل البحثي الحالي جزئيًا في "المؤتمر العالمي للقاحات" ، واشنطن العاصمة ، الولايات المتحدة الأمريكية ، 2-5 أبريل 2018. لم يتم تقديم المخطوطة الحالية في أي مكان آخر.

تسجيل التجارب السريرية

305A: NCT01765413، 15/11/2012

305 ب: NCT01771354 ، 15/11/2012

305C: NCT01771367 ، 15/01/2013

العلامات التجارية

Varilrix و Engerix هي علامات تجارية مملوكة أو مرخصة لمجموعة شركات GSK.Stamaril هي علامة تجارية لمجموعة شركات Sanofi-Pasteur. Fluad و Agrippal هما علامتان تجاريتان لشركة Seqirus ، وهي جزء من مجموعة شركات CSL.


الاستنتاجات

سلطت دراستنا الضوء على مختلف القضايا الحاسمة المتعلقة بالإدخال المحتمل للقاح المكورات السحائية الجديدة من المجموعة المصلية B (Bexsero) في ساحة سوق الصحة الإيطالية.

يستحق إدخال هذا اللقاح الجديد في إيطاليا اهتمامًا كبيرًا لأن المرض يشمل الأطفال الصغار الذين يمارسون اهتمامًا عامًا قويًا. أيضًا ، سيكون هذا اللقاح أول لقاح يتم إدخاله في جدول التحصين الروتيني الإيطالي للرضع على أساس عملية تقييم HTA رسمية على المستوى الوطني. حتى الآن ، أثبتت إيطاليا أنها دولة غير متجانسة للغاية في مجال التطعيمات نتيجة لامركزية النظام الصحي الإقليمي.

من المؤكد أن إيطاليا بلد منخفض للغاية من حيث الإصابة بمرض المكورات السحائية. مع مثل هذا الحدوث ، من غير المحتمل جدًا أن يعتبر اللقاح فعالًا من حيث التكلفة ، خاصةً بالسعر المقترح حاليًا للإصدار في السوق الإيطالية. ومع ذلك ، من المهم التأكيد على أن نموذجنا يقدر أن لقاح MenB الجديد قد يكون قادرًا على منع حوالي ثلث حالات التهاب السحايا في عموم السكان. يمكن أن يكون هذا الرقم أكثر أهمية في حالة إثبات اللقاح فعاليته ضد الاستحواذ على النقل. بهذا المعنى ، سيكون من المهم الحصول على مزيد من التقييم في الفئة العمرية للمراهقين.

4CMenB ، كما يبدو ، سيتم إعطاؤه خلال السنة الأولى من العمر من خلال ثلاث جرعات مع جرعة معززة لاحقة محتملة [53] ، مما يعني إضافة ثلاث جرعات أخرى على الأقل في الاثني عشر شهرًا الأولى من العمر. كيفية تنفيذ جدول التحصين الروتيني المعدل هذا ليس مشكلة ثانوية بالنسبة لعبء النظام التنظيمي ، والموارد المالية اللازمة لتنفيذ البرنامج والتزام الوالدين (مع احتمال تناقص الامتثال أيضًا لجدول التطعيم الموجود بالفعل) .

على الرغم من وجود العديد من أوجه عدم اليقين بشأن بعض معايير اللقاح (أي الفعالية ، والمدة ، والسلامة ، وإمكانية التسبب في الاستبدال) ، وتكييف التعقيد المرتبط بنمذجة تأثير اللقاح الجديد ، فقد أظهرت التجارب السريرية فوائد كبيرة على مستوى السكان. في الوقت نفسه ، قد يكون للقاح 4CMenB الجديد تأثير إيجابي إذا تم تقديمه بشكل انتقائي لمجموعات معينة عالية الخطورة من السكان أو تم استخدامه أثناء تفشي المجموعة المصلية للمكورات السحائية.

من المؤكد أن التعاون الوثيق بين معاهد الصحة العامة والمصنعين في جميع هذه المجالات هو أمر مرغوب فيه وكذلك المراقبة المكثفة المستمرة لأمراض المكورات السحائية قبل وبعد إدخال اللقاح.


الموجودات

مشاركون

تم جمع المعلومات من 60 من الوالدين (الجدول 1) من خلال 7 مقابلات فردية و 12 مقابلة جماعية (النطاق 2-7 الآباء). بينما تم تحديد حجم العينة مسبقًا ، حدث تشبع بالبيانات حيث لم تظهر أي معرفة جديدة ذات صلة في المقابلات القليلة الأخيرة. يعيش ثلثاهم (62٪) في لندن وثلثهم (38٪) من يوركشاير. كان المشاركون في الغالب من الإناث (92٪) وكان الثلثان (65٪) من الآباء لأول مرة. تراوحت أعمارهم بين 20 و 43 سنة. نصفهم بريطانيون من البيض (55٪). نصفهم (55٪) حصلوا على درجة البكالوريوس فأعلى. تم تدريب والدين طبيا. تراوحت أعمار أطفال المشاركين (ن = 62) من 12 يومًا إلى 24 شهرًا. أفاد جميع المشاركين تقريبًا (92٪) بأن أطفالهم / أطفالهم قد تم تحصينهم بالكامل.

آراء الوالدين

لقد أبلغنا عن النتائج بناءً على التحليل الموضوعي للبيانات. في حالة اختلاف الآراء وفقًا لخصائص الوالدين ، يتم توضيح ذلك. يتم عرض الاقتباسات التوضيحية في جميع أنحاء.

آراء حول مرض MenB والتطعيم

المعرفة حول MenB وتصور مخاطر المرض

على الرغم من أن معظم الآباء لم يكونوا على دراية بمصطلح "مرض المكورات السحائية" ، فقد سمعوا عن التهاب السحايا ، وأدركوا أنه يهدد حياتهم ويحتاجون إلى عناية طبية عاجلة. حددوا ارتفاع درجة الحرارة والحمى والطفح الجلدي (تم التعرف عليه باستخدام اختبار الزجاج) كأعراض يجب البحث عنها (الاقتباس 1 ، الجدول 2). كان الآباء عمومًا غير متأكدين من تفاصيل كيفية انتشار عدوى المكورات السحائية ومدى حدوثها ومن هم الأكثر عرضة للإصابة به (الاقتباس 2 ، الجدول 2). ذكرت أقلية من الآباء سلالات مختلفة (عادةً C) ، لكنهم كانوا أقل وعيًا بكيفية اختلاف السلالات ، على الرغم من أنه اقترح أن الاختلاف كان فيروسيًا - جرثوميًا أو بسبب الشدة. كان الآباء عمومًا أقل دراية بتسمم الدم لكنهم كانوا يعرفون أنه أمر خطير. أربعة آباء كانوا على دراية جيدة بكلا الشكلين من مرض المكورات السحائية كانوا إما مدربين طبيًا أو دفعوا أموالًا خاصة لأطفالهم للحصول على لقاح MenB.

اقتباسات توضيحية - المعرفة والمواقف تجاه مرض MenB والتطعيم

المعرفة والمواقف تجاه لقاح MenB

كان بعض الآباء يعلمون أن هناك لقاحات في الجدول الزمني للحماية من مرض المكورات السحائية ، وهم الأكثر شيوعًا في ذكرهم لقاح المكورات السحائية. لم يسمع معظمهم بلقاح MenB. بسبب هذا لم يحدد الآباء في البداية أي مخاوف تتعلق بالسلامة المرتبطة بلقاح MenB ، على الرغم من أن أقلية صغيرة تحدثت عن الشعور بالتوتر عند إدخال لقاح جديد ومخاوفهم من أنه قد تم اختباره بشكل كافٍ (الاقتباس 3 ، الجدول 2). كان الآباء الأربعة الذين كانوا على دراية جيدة بمرض MenB على دراية بلقاح MenB ، على الرغم من أن الممارس العام لم يسمع به بعد في دورها المهني (الاقتباس 4 ، الجدول 2).

آراء حول زيادة خطر الإصابة بالحمى بعد التطعيم

إدارة الحمى

أعرب معظم الآباء عن قلقهم بشأن الحمى ، لا سيما سببها وكيف يمكن أن تتطور ، على سبيل المثال ، التشنجات الحموية (الاقتباس 1 ، الجدول 3). ووصفوا مجموعة متنوعة من الاستراتيجيات لإدارة الحمى: خلع الملابس ، ووضع قطعة قماش مبللة / وضع الطفل في الحمام ، والتحقق من درجة حرارة الطفل ، وإعطاء الباراسيتامول السائل (المعروف باسم Calpol). بينما ناقش العديد من الآباء استخدام Calpol ، أقر عدد صغير بأنه لا يمكن استخدامه على نطاق واسع مع الأطفال الصغار جدًا (الاقتباس 2 ، الجدول 3). أدرك البعض أن ثقتهم في إدارة الحمى قد تطورت مع تقدم طفلهم في السن لأنهم "يستطيعون قياس" الطفل بشكل أفضل (اقتباس 3 ، الجدول 3).

اقتباسات توضيحية - آراء حول الحمى

مخاوف من الحمى

وصف معظم الآباء القلق بشأن الحمى بناءً على درجة حرارة أطفالهم وما إذا استمرت (اقتباس 4 ، الجدول 3). في هذه المرحلة ، سيطلبون المشورة من طبيبهم العام أو الزائر الصحي ، أو هاتف رقم 111 أو إذا كان قلقًا للغاية ، فانتقل إلى قسم الحوادث والطوارئ. كانت الأمهات لأول مرة أكثر عرضة للإبلاغ عن طلب المساعدة على الفور ، غالبًا من أحد أفراد الأسرة المطلعين.

الحمى الناتجة عن التطعيم

قال بعض الآباء إنهم سيكونون أقل قلقًا من معرفة أن الحمى ناتجة عن التطعيم ، حيث أنه من المتوقع إلى حد ما (الاقتباس 5 ، الجدول 3) مع بعض التعليقات بأن الحمى أفضل من التهاب السحايا (الاقتباس 6 ، الجدول 3) .

أعرب آباء آخرون عن قلقهم من أن اللقاح قد يؤدي إلى الحمى. تحدث العديد من هؤلاء ، ومعظمهم من الآباء لأول مرة ، عن أن هذا الأمر مقلق بشكل خاص عندما يبلغ عمر طفلهم شهرين. كان هذا لأن هذا هو موعدهم الأول للتطعيمات ، فهم لا يعرفون طفلهم جيدًا حتى الآن ولا يمكنهم إعطاء الكثير من كالبول لطفل صغير جدًا (اقتباس 7 ، الجدول 3).

هل ستثني الحمى الوالدين عن قبول لقاح MenB؟

قالت الغالبية العظمى من الآباء إنه على الرغم من ارتباطها بالحمى ، إلا أن ذلك لن يمنعهم من الحصول على لقاح MenB. أوضح البعض أن هذا بسبب ثقتهم في أنه قد تم اختباره وأنه آمن (اقتباس 8 ، الجدول 3). تحدثت أقلية عن إجراء تحضيرات محددة مثل النظر في توقيت الموعد (اقتباس 9 ، الجدول 3) أو النظر في هذا التطعيم بعناية شديدة للتأكد من أنه يستحق الحصول عليه.

مقبولية إعطاء الباراسيتامول بعد التطعيم

الإدارة الروتينية للباراسيتامول

قال معظم الآباء إن لديهم Calpol في المنزل ويستخدمونه بشكل روتيني ، ولكن ليس عندما يبلغ عمر الطفل شهرين فقط (الاقتباس 1 ، الجدول 4). وصفت أقلية صغيرة من الآباء أنهم يواجهون صعوبات في إعطاء طفلهم Calpol وهو / هي يبصقها. يبدو أن والدين لا يعرفان أن كالبول عبارة عن باراسيتامول رضيع سائل. أشار عدد قليل من الآباء (أحد الممارسين العامين) إلى أن التعليمات المنتظمة لإعطاء كالبول لطفل يبلغ من العمر شهرين تختلف عن النصائح الخاصة باستخدام لقاح الباراسيتامول بعد لقاح MenB وأن هذا التناقض قد يقلق ويخلط بين الوالدين (الاقتباس 2 ، الجدول 4) ). لم يتفق الوالدان على إعطاء طفلهما الباراسيتامول بسبب مخاوف بشأن آثاره الجانبية والرأي القائل بأنه يستخدم بشكل روتيني أكثر في المملكة المتحدة مقارنة ببلدهما الأم (الاقتباس 3 ، الجدول 4).

اقتباسات توضيحية - مقبولية إعطاء الباراسيتامول بعد التطعيم

إعطاء الباراسيتامول كإجراء وقائي

اختلفت الآراء حول رغبة الوالدين في إعطاء الباراسيتامول الوقائي بعد تطعيم MenB. سيكون العديد من الآباء على استعداد لإعطاء الباراسيتامول على افتراض أن هذا هو الأفضل لأطفالهم ، حتى لو كانوا قلقين بشأن القيام بذلك (الاقتباس 4 ، الجدول 4). ومع ذلك ، فقد أثيرت أسئلة حول ما إذا كان ينبغي عليهم إيقاظ طفل نائم لإعطاء جرعة ، أو ما إذا كان يمكن إعطاء الجرعة الثالثة في صباح اليوم التالي ، وماذا يجب أن يفعلوا إذا نسوا إعطاء الباراسيتامول أو إذا كان الباراسيتامول لا يعمل ( اقتبس 5 ، الجدول 4).

ومع ذلك ، أعرب عدد قليل من الآباء عن قلقهم بشأن إعطاء الباراسيتامول الوقائي. كانت أسباب ذلك تفضيل عدم إعطاء الباراسيتامول لطفلهم بشكل عام ، وأن طفلهم يكافح من أجل تناول الباراسيتامول (يبصقونه) ، والقلق بشأن وضع شيء آخر في جسم الطفل بعد التطعيم وأن الباراسيتامول قد يخفي الآثار الجانبية للقاح. صرح العديد من هؤلاء الآباء صراحة أنهم لن يعطوا أطفالهم الباراسيتامول بعد تطعيم MenB ما لم يصاب الطفل بالحمى (الاقتباس 6 ، الجدول 4).

قبول أربع حقن في زيارة التعزيز لمدة 12 شهرًا

كان معظم الآباء يقبلون جدول التطعيم ، واثقين من أنه تم إخطاره من خلال بحث سليم وبالتالي آمن (الاقتباس 1 ، الجدول 5). ذكر عدد صغير أن الجدول الزمني معقد ومشغول ، وقد يكون من الصعب بشكل خاص "الاستمرار في التعامل مع" المولود الجديد. اختلفت الآراء حول قبول أربع حقن في موعد 12 شهرًا.

اقتباسات توضيحية - قبول أربعة لقاحات في زيارة معززة مدتها 12 شهرًا

يفضل بعض الآباء (غالبًا مع أكثر من طفل واحد) الحقن الأربعة في زيارة واحدة. استند هذا الرأي إلى أسباب عملية مثل الإزعاج من الحجز وإيجاد الوقت لحضور مواعيد متعددة ، وخاصة بالنسبة للأمهات اللائي عادن إلى العمل قبل 12 شهرًا (الاقتباس 2 ، الجدول 5). وأقروا بأنه ستكون هناك احتمالية متزايدة لتغيبهم عن المواعيد إذا كانوا في أيام مختلفة. تحدث هؤلاء الآباء أيضًا عن تفضيلهم "إنهاء كل شيء دفعة واحدة" من حيث تقليل الضغط على الطفل في الموعد وبعده (اقتباس 3 ، الجدول 5). تحدث عدد قليل من هؤلاء الآباء عن أن أطفالهم أصبحوا أكثر "قوة" في عمر 12 شهرًا ، ولذا فقد شعروا براحة أكبر في أخذهم للحقن المتعددة في ذلك العمر.

أعرب أكثر من نصف الآباء بقليل عن تفضيلهم لفصل اللقاحات على زيارات مختلفة ، حيث يفضل معظمهم حقنتين في زيارتين في الشهر على حدة ، على الرغم من أن الوالدين أرادا زيارات أكثر مع عدد أقل من الحقن في كل منهما. كانت هذه التفضيلات في الغالب لتجنب الحمى (إذا كان ذلك مرتبطًا بلقاح MenB في هذا العمر) وضيق الطفل في اليوم (الاقتباس 4 ، الجدول 5). تحدث عدد قليل من الآباء عن تفضيلهم تجنب إثقال كاهل جهاز المناعة لدى أطفالهم بلقاحات متعددة. كانت هذه المشكلات أكثر أهمية لهؤلاء الآباء من الإزعاج المحتمل من التعيينات المتعددة.

اقترح عدد قليل من الآباء أنه ينبغي منحهم خيارًا بشأن الزيارة التعزيزية لمدة 12 شهرًا لأنهم يعرفون ما هو الأفضل لأطفالهم. اختلفت أعداد مماثلة من الآباء ، مفضلين أن يُعرض عليهم النهج الأكثر أمانًا وكذلك الاعتراف بصعوبة تنفيذ نظام الاختيار.

احتياجات المعلومات

معلومات عن مرض MenB

أراد الآباء فهم سبب كون مرض MenB أمرًا يحتاجون إليه لتطعيم أطفالهم ضده. لتحقيق ذلك ، أرادوا معرفة كيفية التعرف عليه ، وما هي العلامات والأعراض (التي تم تحديدها على أنها أهم المعلومات ، الاقتباس 1 ، الجدول 6) وعدد الأشخاص الذين يصابون بها. كانوا مهتمين أيضًا بمن هو الأكثر عرضة للخطر ، وكيف ينتشر وكيف يختلف عن سلالات أخرى من مرض المكورات السحائية.

اقتباسات توضيحية - احتياجات المعلومات

معلومات عن لقاح MenB

حدد الآباء أهم المعلومات التي يجب تناولها حول الآثار الجانبية قصيرة وطويلة المدى للقاح ، واحتمال حدوثها وكيفية الاستجابة لها (الاقتباس 1 ، الجدول 6). لقد أرادوا أيضًا معلومات تقارن بين فوائد اللقاح ومخاطره ، وحقائق حول كيفية اختباره وما إذا كان قد تم استخدامه في مكان آخر. كانت التفاصيل الأخرى للقاح التي كان الآباء مهتمين بها هي: سبب الحاجة إليه بالإضافة إلى لقاح MenC ، ولماذا لا يقي من جميع أمراض المكورات السحائية وكيف يتم إعطاؤه (عدد الجرعات وتوقيتها ، الحقن / الفم / رذاذ الأنف ). لقد أرادوا أيضًا فهم سبب تسببه في الحمى ، واحتمالية الإصابة بالحمى إذا تم إعطاؤه جنبًا إلى جنب مع اللقاحات الأخرى وما الذي يمنع طفلهم من الحصول على الحقنة في اليوم.

معلومات عن الحمى والباراسيتامول

حدد الآباء أهم المعلومات حول الحمى والباراسيتامول حول كيفية إعطاء الباراسيتامول بعد لقاح MenB (الجرعة ، التكرار ، ماذا يحدث إذا لم ينجح (الاقتباس 2 ، الجدول 6). الباراسيتامول ، ونصحهم بما إذا كان عليهم إيقاظ طفل نائم لإعطاء الباراسيتامول. كما أن فهم مستوى وطول الحمى الطبيعي ، ومتى يجب أن يشعروا بالقلق وأين يجب أن يذهبوا لطلب المساعدة.

توقيت المعلومات

يفضل معظم الآباء الحصول على معلومات حول لقاح MenB والحمى المصاحبة له قبل حضور الموعد (الاقتباس 3 ، الجدول 6). الطرق المقترحة للقيام بذلك هي: إرسال المنشور مع خطاب الدعوة ، وإعطائه للوالد عند حجز الموعد في عيادة الممارس العام أو الممرضة / الزائرة الصحية في مواعيد روتينية قبل أسابيع قليلة. قال عدد قليل من الآباء إنهم يفضلون تلقي نشرة لقاح MenB مسبقًا ، لكنهم يرغبون في الحصول على نشرة الباراسيتامول في الموعد لأن هذا هو الوقت الذي سيركزون فيه على تفاصيل التوقيت والجرعة (الاقتباس 4 ، الجدول 6). تحدث اثنان من الوالدين عن تفضيل الحصول على معلومات حول جميع التطعيمات قبل ولادة الطفل حيث كان لديهم الوقت و "فراغ الرأس" ثم لقراءتها (اقتباس 5 ، الجدول 6).


(ص 217) لقاحات السفر

تمت طباعته من OXFORD MEDICINE عبر الإنترنت (www.oxfordmedicine.com). مطبعة جامعة أكسفورد ، 2021. جميع الحقوق محفوظة. بموجب شروط اتفاقية الترخيص ، يجوز للمستخدم الفردي طباعة ملف PDF من فصل واحد من العنوان في Oxford Medicine Online للاستخدام الشخصي (للحصول على التفاصيل ، راجع سياسة الخصوصية والإشعار القانوني).

• يأتي أقدم سجل مسجّل للحمى الصفراء من مخطوطة من حضارة المايا اكتُشفت في يوكاتان من عام 1648.

• كانت الحمى الصفراء مشكلة رئيسية في القرن الثامن عشر في المستوطنات الاستعمارية في الأمريكتين وغرب إفريقيا. تم إدخال المرض مرارًا وتكرارًا إلى الموانئ البحرية في الولايات المتحدة عبر السفن الشراعية الموبوءة الزاعجة المصرية البعوض الذي تسبب في انتقال العدوى بين الركاب وأفراد الطاقم.

• في عام 1793 ، أدى اندلاع الحمى الصفراء في فيلادلفيا ، التي كانت في ذلك الوقت العاصمة الفيدرالية للولايات المتحدة ، إلى مقتل 10٪ من السكان.

• ذُكر أن رائحة عرق شخص مصاب بالحمى الصفراء تشبه رائحة متجر الجزار.

حمى صفراء (YF) ينتقل في مناطق الغابات في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى وأمريكا الجنوبية ولكنه قد ينتشر إلى المناطق الحضرية والمواقع الجافة حيث توفر المياه المخزنة مواقع التكاثر. يوضح الشكل 8 مناطق العالم التي تتوطن فيها الحمى الصفراء. يتراوح مرض الحمى الصفراء في شدته من مرض حموي محدود ذاتيًا إلى حمى نزفية (ص 218) مميتة في 50٪ من الحالات. ما يصل إلى 50٪ من الالتهابات تكون بدون أعراض. بعد فترة حضانة من 3 إلى 6 أيام ، تبدأ الحمى والصداع وألم عضلي فجأة ، مصحوبة بحقن الملتحمة ، واحمرار الوجه ، وبطء القلب النسبي ، ونقص الكريات البيض. في معظم الحالات يتم حل هذه الأعراض دون مزيد من المضاعفات. في الحالات الشديدة ، وبعد فترة قصيرة من الشفاء ، تعود الأعراض مع ارتفاع في درجة الحرارة ، والصداع ، وآلام الظهر ، والغثيان ، والقيء ، وآلام في البطن ، والنعاس. ويتبع ذلك ضعف شديد ، والتهاب الكبد اليرقي ، ونزيف معدي معوي بارز ، وتقيؤ دموي ، ورعاف ، ونزيف اللثة ، ونزيف برفري ونبتة. في نهاية المطاف ، يتطور انخفاض ضغط الدم والصدمة والحماض الاستقلابي مصحوبًا بخلل في عضلة القلب وعدم انتظام ضربات القلب وآزوت الدم والارتباك والنوبات والغيبوبة. قد تحدث الوفاة في غضون 7 إلى 10 أيام. يتم تحديد مخاطر إصابة المسافر بالحمى الصفراء بعدة عوامل ، بما في ذلك حالة التحصين ، وموقع السفر ، والموسم ، ومدة التعرض ، والأنشطة المهنية والترفيهية أثناء السفر ، والمعدل المحلي لانتقال الفيروس في وقت السفر. من عام 1970 حتى عام 2013 ، تم الإبلاغ عن ما مجموعه 10 حالات من الحمى الصفراء في مسافرين غير محصنين من الولايات المتحدة وأوروبا (ص 219) الذين سافروا إلى غرب إفريقيا (5 حالات) أو أمريكا الجنوبية (5 حالات). مات ثمانية (80٪) من هؤلاء المسافرين العشرة. يصعب التنبؤ بخطر الإصابة بالحمى الصفراء بسبب الاختلافات في المحددات البيئية لانتقال الفيروس. للإقامة لمدة أسبوعين ، فإن المخاطر المقدرة للمرض والوفاة بسبب الحمى الصفراء للمسافر غير الملقح الذي يزور منطقة موبوءة في:


تحديث 24 سبتمبر 2019

أضافت قصة حديثة لـ NBC تفاصيل مهمة إلى هذا الموقف. ذكرت القصة أن السيدة Clobes & # 8217 اتصل برقم 911 ذكرت النوم المشترك:

مذهول ، Clobes دعا 911.

& # 8220 هذا يمكن & # 8217t أن يكون حقيقيًا ، & # 8221 Clobes أخبر عامل الهاتف ، وفقًا لنسخة المكالمة. & # 8220 هذا لأنها كانت تنام معي & # 8221

تذكر القصة أن السيدة كلوبس تم توجيهها إلى مجموعات مكافحة اللقاح من قبل المعلقين الذين جاؤوا إلى مشاركتها الأصلية. وعلى الرغم من أنه يؤكد أن السيدة Clobes & # 8217 أخصائي أمراض الأعصاب الأولية كانت Dr. Miller & # 8217s ، إلا أنه يقتبس من Dr.

قال ميلر إن تحقيقه لم يجد أي دليل على أن اللقاحات ساهمت في وفاة إيفي. قال إنه أخبر Clobes باستنتاجه ، ورفض دعم قضيتها في الحكومة الفيدرالية & # 8217s برنامج تعويض إصابات اللقاح الوطني ، المعروف أكثر باسم محكمة اللقاحات. وامتنع عن ذكر العوامل التي أدت إلى قراره ، مشيرًا إلى القلق بشأن خصوصية Clobes & # 8217.

على الإنترنت ، ومع ذلك ، ادعى Clobes أن د.قدم تقرير Miller & # 8217s & # 8220proof & # 8221 أن Evee عانت & # 8220a تسلل خلوي ناجم عن استجابة مناعية من اللقاحات. & # 8221

في رسالة بريد إلكتروني إلى NBC News ، قال ميلر إن طبيب الأمراض العصبية الذي أشار إليه كلوبس & # 8220 لم يكن أنا ، إذا كان موجودًا بالفعل. & # 8221

& # 8220 لم أخبر السيدة كلوبس بأي اكتشاف من هذا القبيل ، & # 8221 قال ميلر ، & # 8220 ولم أقم بتزويدها أو محاميها بأي تقرير يدعي أي اكتشاف من هذا القبيل. & # 8221

ليس من الواضح ما إذا كانت السيدة كلوبس لديها بالفعل اختصاصي أمراض أعصاب منفصل أو ما إذا كانت تصريحاتها مبنية على بعض سوء الفهم لتقرير الدكتور ميلر & # 8217.

تم نشر هذه المقالة في الأصل في سبتمبر 2019. وقد تم تحديثها ببعض المعلومات الإضافية.


شاهد الفيديو: تجربتى مع تطعيم كورونا الاعراض الجانبيه والفئات المستبعده من التطعيم (ديسمبر 2022).