معلومة

المسار البيولوجي لفرضية الدهون

المسار البيولوجي لفرضية الدهون


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قرأت كثيرًا على كلا الجانبين من النقاش حول الحميات منخفضة الكربوهيدرات مقابل الحميات منخفضة الدهون في محاولة لفهم ما يتم اقتراحه. تعمل فرضية الدهون تقريبًا على غرار أن لدينا الكثير من الأدلة الوبائية القائمة على الملاحظة على أن تناول نظام غذائي غني بالدهون يرتبط بأمراض القلب / السمنة / دخول المرض المختار.

والفرضية البديلة هي أن الأنظمة الغذائية عالية الكربوهيدرات تسبب هذه الأشياء. نظرًا لأن الدراسات لم يتم إجراؤها ، فلا يوجد ارتباط يشير إليه. هذه الفرضية قابلة للتصديق (بالنسبة لبعض الناس) بسبب المسار البيولوجي المفهوم جيدًا: تتحول الكربوهيدرات إلى الجلوكوز ، مما يؤدي إلى إفراز الأنسولين ، وينظم الأنسولين تخزين الدهون ، لذلك تؤدي الأنظمة الغذائية عالية الكربوهيدرات إلى زيادة الوزن (انظر كتاب الكيمياء الحيوية. شرح أكثر تفصيلاً).

سؤالي هو: هل للفرضية الدهنية أي مسار بيولوجي يمكن من أجله اقتراح علاقة سببية بدلاً من مجرد ارتباط؟ من بين جميع المتحدثين / الكتاب حول هذا الموضوع ، يصف المدافعون عن انخفاض الكربوهيدرات دائمًا العلاقة السببية بوضوح ، في حين أن المدافعين عن انخفاض الدهون لا يقولون أبدًا لماذا يجب أن يؤدي تناول الدهون إلى زيادة الوزن.

ملحوظة: لست مهتمًا بمناقشة مزايا الدراسات ، بل بالأحرى الآلية السببية المقترحة.


أعتقد أنك تخلط بين شيئين منفصلين.

تدور فرضية الدهون حول تكوين تصلب الشرايين (فقط تصلب الشرايين) وتم اقتراحه كتفسير لسبب تشكل لويحات الكوليسترول والأحماض الدهنية والخلايا الجسدية في الشرايين. لا تحاول شرح سلوك الخلايا الشحمية ، مما يؤدي إلى زيادة الوزن.

بالنسبة لفرضية الدهون ، بعد إزالة الجلسرين من الأحماض الدهنية ، يكونون أحرارًا في الانتشار في الدم ويمكن أن يبدأوا في تكوين لويحات.

زيادة / فقدان الوزن بسبب سلوك الخلايا الشحمية أكثر تعقيدًا بشكل ملحوظ. أحد الهرمونات التنظيمية المرتبطة بالوزن والموجودة في الأنسجة الدهنية هو هرمون اللبتين: http://en.wikipedia.org/wiki/Leptin

ومقال أكثر علمية من عام 1995 يناقش اللبتين:

http://www.nature.com/nature/journal/v395/n6704/abs/395763a0.html

يساعد اللبتين على تثبيط الشهية ، جنبًا إلى جنب مع الغريلين ومجموعة من الجزيئات الأخرى التي تتحكم في الجوع وتتبع مستويات المغذيات. ومع ذلك ، كما تنص مقالة ويكي ، فإن الأنشطة القائمة على الليبتين والأنسولين هي الوظائف الأساسية للخلايا الشحمية ، لذلك من الممكن أن يتعامل النظام الغذائي الغني بالدهون مع أي من هذين الجزيئين أو كليهما.

تتمثل إحدى مزايا اللبتين في أن اتباع حمية غذائية أو تقنيات التجويع لها تأثير غير مرغوب فيه للغاية على مستويات هرمون اللبتين (على سبيل المثال). سنوات بعد حمية تجويع ، أحيانًا) تتسبب في تراكم الخلايا الشحمية للدهون التي لا تمتلكها عادةً.

يمكن أن تسبب السمنة أيضًا مقاومة اللبتين (والتي قد تتفاقم بسبب تناول الفركتوز: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11723062) ، بنفس الطريقة التي يمكن أن يتسبب بها النظام الغذائي الغني بالسكريات البسيطة في الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني: http://www.ncbi. nlm.

تعال إلى التفكير في الأمر ، قد يكون هذا ما تبحث عنه. سوف ينتج عن الأنظمة الغذائية الغنية بالدهون المزيد من الليبتين وبالتالي مقاومة أسرع / أكثر للبتين. بمجرد حدوث مقاومة اللبتين ، لم تعد آليات التحكم في الجوع فعالة كما كانت من قبل ، مما يؤدي إلى زيادة تناول الطعام وزيادة الوزن.

ومع ذلك ، لا تزال إشارة الشبع الفعلية لللبتين محل نقاش. اقترح بعض الباحثين أنها إشارة "جوع" أكثر من إشارة "إشباع" ، وبالتالي قد تكون مقاومة اللبتين حالة طبيعية عندما تتوفر الأطعمة الغنية بالطاقة على نطاق واسع: http://www.ncbi.nlm.nih. gov / pubmed / 19644451


أنت مخطئ في أن "فرضية الدهون" ليس لها أساس فسيولوجي مثل المسارات البيولوجية للكربوهيدرات. يتم إنتاج الدهون والكربوهيدرات وتقويضها بشكل متبادل من بعضها البعض في الجسم. المهم هو كل السعرات الحرارية (حسنًا ، تحتوي البروتينات أيضًا على عدد قليل). بمجرد أن تصبح الدهون في الجسم تتحول إلى مصدر للطاقة ولكن يبدو أنك مهتم أكثر بما يأتي من قبل. سأقتبس من ويكيبيديا:

يمكن أن يبدأ هضم بعض الدهون في الفم حيث يكسر الليباز اللساني بعض الدهون قصيرة السلسلة إلى دهون ثنائية. يؤدي وجود الدهون في الأمعاء الدقيقة إلى إنتاج هرمونات تحفز إفراز ليباز البنكرياس من البنكرياس والصفراء من الكبد لتكسير الدهون إلى أحماض دهنية. ينتج عن الهضم الكامل لجزيء واحد من الدهون (ثلاثي الجليسريد) 3 جزيئات من الأحماض الدهنية وجزيء جلسرين واحد.

بعد ذلك ، يتم تعبئة الأحماض الدهنية في الكيلومكرونات ويتم نقلها عبر الدم إلى حيث يتم تقويضها.

ومع ذلك ، فإن هذه العملية تعتمد بشدة على المزيج الصحيح من الأحماض الصفراوية وإنزيمات البنكرياس. أي انحراف عن النموذج المثالي يؤدي إلى دهون غير مهضومة في الأمعاء ، والتي عادة ما يتم هضمها جزئيًا بواسطة البكتيريا (الرياح كمنتج ثانوي) أو تُفرز ببساطة في صورة براز دهني.

http://en.wikipedia.org/wiki/Digestion#Fat_digestion

http://en.wikipedia.org/wiki/Fatty_acid_metabolism


أولاً ، تتراكم الدهون الغذائية نفسها دون تعديلات كيميائية حيوية كبيرة: في الواقع يتم امتصاص الدهون الثلاثية الغذائية بشكل تفضيلي في الأنسجة الدهنية البيضاء وفقًا لـ Bickerton et al. داء السكري 2007 56 (1): 168-76. لذلك لا يوجد مسار معقد: تأكل الدهون وتخزن الدهون. إذا كنت تأكل دهونًا أكثر من الكمية التي تتخلص منها ، فسوف تتراكم الدهون وتصاب بالسمنة.

ثانيًا ، يؤدي التناول المستمر للدهون الغذائية ، وخاصة الدهون المشبعة ، إلى تسهيل مقاومة الأنسولين. لذلك ، الأنسولين أقل فعالية لدفع الجلوكوز إلى الخلايا. في بعض الأحيان ، قد ترغب في تناول شيء حلو أيضًا ، ولكن نظرًا لأن الأنسولين أقل فعالية ، يبقى المزيد من الجلوكوز في الدم مما يؤدي إلى المضاعفات النموذجية لمتلازمة التمثيل الغذائي.

في هذه المرحلة ، تسبب زيادة نسبة السكر في الدم نفس التداخلات الموضحة في فرضية الكربوهيدرات.


الدهون طوف

تحتوي أغشية الخلايا في البلازما على مجموعات من الجليكوسفينجوليبيدات والكوليسترول ومستقبلات البروتين المنظمة في النطاقات الدقيقة للبروتين الشحمي الدهني طوافات دهنية. [1] [2] [3] لا يزال وجودها في الأغشية الخلوية مثيرًا للجدل إلى حد ما. لقد تم اقتراح أنها نطاقات غشائية متخصصة تجزئ العمليات الخلوية من خلال العمل كمراكز تنظيم لتجميع جزيئات الإشارة ، مما يسمح بتفاعل أوثق لمستقبلات البروتين ومؤثراتها لتعزيز التفاعلات الإيجابية الحركية اللازمة لنقل الإشارة. [4] تؤثر الطوافات الدهنية على سيولة الأغشية وتهريب البروتين الغشائي ، وبالتالي تنظم النقل العصبي وتهريب المستقبلات. [3] [5] تكون أطواف الدهون مرتبة ومعبأة بإحكام أكثر من الطبقة الثنائية المحيطة ، ولكنها تطفو بحرية داخل طبقة الغشاء الثنائية. [6] على الرغم من شيوعه في غشاء الخلية ، فقد تم الإبلاغ أيضًا عن وجود أطواف دهنية في أجزاء أخرى من الخلية ، مثل جهاز جولجي والليزوزومات.


الملخص

خلفية

تعتبر الهرمونات الجنسية الذاتية مهمة لصحة التمثيل الغذائي لدى الرجال والنساء. قبل انقطاع الطمث ، تتم حماية النساء من أمراض القلب والأوعية الدموية الناتجة عن تصلب الشرايين (ASCVD) مقارنة بالرجال. تعاني النساء من مضاعفات السمنة القلبية الوعائية أقل مقارنة بالرجال المصابين بالسمنة. تم اقتراح هرمون الاستروجين الداخلي كآلية تقلل من مخاطر ASCVD ، حيث تزداد مخاطر تشوهات الجلوكوز والدهون عندما ينخفض ​​هرمون الاستروجين الداخلي مع انقطاع الطمث. في حين أن مخاطر خط الأساس أعلى عند الذكور منها عند الإناث ، فإن الأندروجينات المنتجة محليًا تحمي أيضًا من الكبد الدهني والسكري و ASCVD ، حيث تزداد المخاطر مع الحرمان من الأندروجين وانخفاض الأندروجينات مع تقدم العمر.

نطاق المراجعة

في هذه المراجعة ، نناقش الدليل على كيفية تأثير الهرمونات الجنسية الذاتية والعلاج بالهرمونات على الأحماض الدهنية والدهون الثلاثية واستقلاب الكوليسترول للتأثير على مخاطر التمثيل الغذائي والقلب والأوعية الدموية. نناقش أيضًا الأسباب المحتملة لفشل استراتيجيات العلاج باستخدام هرمون الاستروجين والأندروجين لدى الأفراد الأكبر سنًا في تلخيص تأثيرات الهرمونات الجنسية الذاتية بالكامل.

الاستنتاجات الرئيسية

المسارات التي تمنح حماية ASCVD للنساء ذات صلة علاجية محتملة. على الرغم من الحماية بالنسبة للرجال ، لا يزال ASCVD هو السبب الرئيسي للوفيات بين النساء. بالإضافة إلى ذلك ، تعاني النساء المصابات بمرض السكري من مخاطر ASCVD مماثلة لخطر الإصابة بمرض السكري من الرجال ، مما يشير إلى أن وجود مرض السكري قد يعوض الآثار القلبية الوعائية الوقائية للإناث من خلال آليات غير معروفة.


البحث عن الأدوية الخافضة للكوليسترول

دانيال شتاينبرغ M.D.، Ph.D. ، في The Cholesterol Wars ، 2007

ضربة أخرى: مشروع سوموهيت للدواء التاجي

بحلول أوائل الستينيات من القرن الماضي ، تم قبول فرضية الدهون من قبل العديد من المتخصصين في مجتمع أبحاث تصلب الشرايين ولكن ليس كلهم ​​بأي حال من الأحوال. بالتأكيد لم يتم قبوله من قبل الممارس العادي. كانت دراسات التدخل الغذائي موحية بقوة ولكنها لم تكن مقنعة تمامًا. كانت هناك حاجة إلى "نقطة فاصلة" وهي دراسة من شأنها أن تخفض مستويات الكوليسترول بشكل أكثر فاعلية وتشمل موضوعات كافية لإعطاء نتيجة لا لبس فيها. قرر المعهد الوطني للقلب والرئة في عام 1960 أن يبذل قصارى جهده ، وبدأ مشروع دواء الشريان التاجي في عام 1965. سيمول دراسة باستخدام أفضل الأدوية المتاحة لخفض الكوليسترول ، على الرغم من أن فعاليتها كانت محدودة ، وستستمر من أجل دراسة واسعة النطاق حقًا من خلال إشراك العديد من المراكز الطبية. تم اختيارهم بصورة عشوائية ما مجموعه 8341 المواضيع في 53 مركزا. سيتم إجراء الدراسة على الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 30 و 64 عامًا والذين أصيبوا بالفعل باحتشاء عضلة القلب لأول مرة. لسوء الحظ ، تم إطلاق المشروع على عجل إلى حد ما ، وفقط بعد أن بدأ بالفعل بدأت تظهر بعض المشاكل الخطيرة إلى حد ما (16 62).

تم اختيار أربعة عوامل مختلفة لخفض الكوليسترول للدراسة: ديكستروثيروكسين ، هرمون الاستروجين ، كلوفيبرات ، وحمض النيكوتين. أظهرت الدراسات الأولية التي أجريت على هرمون D- هرمون الغدة الدرقية أنه ، على عكس الهرمون الطبيعي النشط ، ليس له آثار واضحة على التمثيل الغذائي وضغط الدم ومعدل ضربات القلب ، ومع ذلك فقد احتفظ بتأثير خفض الكوليسترول. كانت كلمة المنطوق هنا ، للأسف ، واضح. في غضون 18 شهرًا من بدء الدراسة التي مدتها 5 سنوات ، لوحظ ارتفاع معدل الوفيات في المرضى الذين يعانون من عدم انتظام ضربات القلب. على مدار العامين التاليين ، استمر معدل الوفيات في المجموعة المعالجة بهرمون D- هرمون الغدة الدرقية ككل في الارتفاع ، وأصبح ذا دلالة إحصائية تقريبًا ، وتوقف هذا الذراع من الدراسة. ما لم يتم تقديره هو أنه حتى الحد الأدنى من زيادة نشاط هرمون الغدة الدرقية يكفي لاستحضار عدم انتظام ضربات القلب وله آثار ضارة على نظام القلب والأوعية الدموية بشكل عام. D- هرمون الغدة الدرقية لديه جدا القليل النشاط الهرموني - لكن لا شيء.

أما العقار الثاني الذي تم اختياره فهو هرمون الاستروجين ، على الرغم من أن الخطة كانت لدراسة الرجال فقط. كان الأساس المنطقي هنا هو أن النساء قبل انقطاع الطمث لديهن مخاطر أقل بكثير من الإصابة بأمراض القلب التاجية مقارنة بالرجال في نفس العمر وكان الحكمة التقليدية أن النمط الهرموني لدى النساء قبل انقطاع الطمث هو الذي يحميهن. هل سيكون انخفاض خطر الإصابة باحتشاء ثانٍ يستحق تأثيرات التأنيث الحتمية؟ بدا الأمر كذلك لعدد كافٍ من الرجال ليشكلوا النصاب القانوني للدراسة. من المحزن أن نقول ، في غضون عام ونصف العام ، كان معدل النوبات القلبية غير المميتة لدى الرجال عند تناول جرعة عالية من الإستروجين (5.0 مجم استروجين مترافق للخيول) بشكل كبير أكبر من ذلك في الضوابط (62) وتوقف. بعد بضع سنوات ، تم إيقاف نظام الجرعات المنخفضة (2.5 مجم) أيضًا بسبب زيادة صغيرة ولكنها ذات دلالة إحصائية في الوفيات الناجمة عن جميع الأسباب. كما كانت هناك زيادة موحية في تجلط الأوردة العميقة والسرطان. وغني عن القول أن تأثيرات هرمون الاستروجين هذه لدى الرجال كانت غير متوقعة تمامًا في ذلك الوقت. استمرت الذراعين الآخرين للدراسة لمدة 5 سنوات كاملة للمتابعة (4). كانت معدلات وفيات الشريان التاجي على clofibrate أقل قليلاً مما كانت عليه في المجموعة الضابطة ، لكن الفرق لم يكن ذا دلالة إحصائية. لم يكن هناك فرق في مجموع الوفيات. الأسوأ من ذلك كله ، أنه في مجموعة الكلوفيبرات كان هناك حدوث أكبر بكثير من الآثار الجانبية الخطيرة ، بما في ذلك الذبحة الصدرية ، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية ، وعدم انتظام ضربات القلب ، والتخثر الوريدي. كانت هناك أيضًا زيادة مضاعفة في حدوث حصوات المرارة على الكلوفيبرات.

أخيرًا ، الخبر السار! أظهر الرجال الذين تناولوا حمض النيكوتينيك انخفاضًا مهمًا من الناحية الإحصائية في النوبات القلبية غير المميتة. في حين لم يكن هناك انخفاض في معدل الوفيات الإجمالي خلال فترة 5 سنوات من الدراسة نفسها ، عندما تم تقييم الرجال بعد حوالي 9 سنوات ، أظهرت المجموعة المعالجة بحمض النيكوتين معدل وفيات إجمالي أقل بنسبة 11 بالمائة من المجموعة الضابطة وكان هذا ذو دلالة إحصائية عالية (ص & lt 0.0004). وتجدر الإشارة إلى أنه من بين العلاجات الدوائية التي تم تجربتها ، أسفر حمض النيكوتينيك عن أكبر انخفاض في كوليسترول الدم ، ولكن هذا لا يزال حوالي 10 بالمائة فقط (17).

هذا توضيح مفيد لتعسف تعريفاتنا لكلمة "ذات مغزى". أثناء المتابعة الأولية ، كان هناك في أحسن الأحوال اتجاه نحو انخفاض معدل الوفيات الإجمالي ، وكان الاستنتاج الذي تم التوصل إليه هو أن معالجة حمض النيكوتينيك لا تقلل من معدل الوفيات لجميع الأسباب. بعد انتهاء التجربة ، ذهب الرجال إلى أطبائهم الخاصين للإدارة ، لذلك لم يكن هناك فرق منهجي بينهم فيما يتعلق بالعلاج. ما هو المختلف؟ أولاً ، بعد 11 عامًا ، كانت الأعداد المطلقة لإجمالي الوفيات أكبر ، وثانيًا ، ربما كانت هناك فائدة مستمرة بعد التوقف عن العلاج الذي جعل الأحداث المميتة أقل احتمالًا. والجدير بالذكر أن هذه كانت أول تجربة تأثر فيها إجمالي الوفيات وكذلك الوفيات التاجية بشكل كبير. لقد أبتج الاكتشاف "المقتنع" لكنه لم يفعل الكثير لتحريك "غير المقتنعين".


محتويات

لوحظ الالتهام الذاتي لأول مرة من قبل كيث آر بورتر وتلميذه توماس آشفورد في معهد روكفلر. في يناير 1962 أبلغوا عن زيادة عدد الليزوزومات في خلايا كبد الفئران بعد إضافة الجلوكاجون ، وأن بعض الجسيمات المزاحة باتجاه مركز الخلية تحتوي على عضيات خلوية أخرى مثل الميتوكوندريا. أطلقوا على هذا الانحلال التلقائي بعد كريستيان دي دوف وأليكس ب.نوفيكوف. لكن بورتر وآشفورد فسرا بياناتهما بشكل خاطئ على أنها تشكل الجسيمات الحالة (متجاهلين العضيات الموجودة مسبقًا). لا يمكن أن تكون الليزوزومات عضيات خلوية ، ولكنها جزء من السيتوبلازم مثل الميتوكوندريا ، وأن الإنزيمات المتحللة للماء تم إنتاجها بواسطة الأجسام الميكروبية. [18] في عام 1963 ، نشر هروبان وسبارجو وزملاؤه وصفًا تفصيليًا للبنية التحتية "للتدهور السيتوبلازمي البؤري" ، والذي أشار إلى دراسة ألمانية عام 1955 حول العزل الناجم عن الإصابة. أدرك هروبان وسبارغو وزملاؤه ثلاث مراحل متواصلة لنضج السيتوبلازم المنفصل إلى الجسيمات الحالة ، وأن العملية لم تقتصر على حالات الإصابة التي تعمل في ظل الظروف الفسيولوجية من أجل "إعادة استخدام المواد الخلوية" و "التخلص من العضيات" أثناء التمايز. . [19] مستوحى من هذا الاكتشاف ، أطلق دي دوف على ظاهرة "الالتهام الذاتي". على عكس بورتر وآشفورد ، تصور دي دوف المصطلح كجزء من الوظيفة الليزوزومية أثناء وصف دور الجلوكاجون كمحفز رئيسي لتدهور الخلايا في الكبد. مع تلميذه راسل ديتر ، أثبت أن الجسيمات الحالة مسؤولة عن الالتهام الذاتي الناجم عن الجلوكاجون. [20] [21] كانت هذه هي المرة الأولى التي يتم فيها إنشاء حقيقة أن الجسيمات الحالة هي مواقع الالتهام الذاتي داخل الخلايا. [3] [22] [23]

في التسعينيات ، اكتشفت عدة مجموعات من العلماء بشكل مستقل الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية باستخدام الخميرة الناشئة. والجدير بالذكر أن يوشينوري أوسومي ومايكل ثوم قاما بفحص الالتهام الذاتي غير الانتقائي الناجم عن الجوع [13] [14] [15] في هذه الأثناء ، اكتشف دانيال ج. الالتهام الذاتي الانتقائي. [12] [16] سرعان ما اكتشفوا أنهم كانوا في الواقع ينظرون إلى نفس المسار بشكل أساسي ، فقط من زوايا مختلفة. [24] [25] في البداية ، أعطيت الجينات التي اكتشفتها هذه المجموعات وغيرها من مجموعات الخميرة أسماء مختلفة (APG ، AUT ، CVT ، GSA ، PAG ، PAZ ، و PDD). تمت الدعوة إلى تسمية موحدة في عام 2003 من قبل باحثي الخميرة لاستخدام ATG للإشارة إلى جينات الالتهام الذاتي. [26] مُنحت جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 2016 ليوشينوري أوسومي ، [17] على الرغم من أن البعض أشار إلى أن الجائزة كان من الممكن أن تكون أكثر شمولاً. [27]

شهد مجال أبحاث الالتهام الذاتي نموًا متسارعًا في مطلع القرن الحادي والعشرين. وفرت المعرفة بجينات ATG للعلماء أدوات أكثر ملاءمة لتشريح وظائف الالتهام الذاتي في صحة الإنسان والمرض. في عام 1999 ، نشرت مجموعة بيث ليفين اكتشافًا بارزًا يربط الالتهام الذاتي بالسرطان. [28] حتى الآن ، لا تزال العلاقة بين السرطان والالتهام الذاتي هي الموضوع الرئيسي لأبحاث الالتهام الذاتي. كما حظيت دور الالتهام الذاتي في التنكس العصبي والدفاع المناعي باهتمام كبير. في عام 2003 ، عُقد أول مؤتمر بحثي لجوردون حول الالتهام الذاتي في ووترفيل. [29] في عام 2005 ، أطلق Daniel J Klionsky الالتهام الذاتي، وهي مجلة علمية مخصصة لهذا المجال. عُقد مؤتمر Keystone Symposia الأول حول الالتهام الذاتي في عام 2007 في مونتيري. [30] في عام 2008 ، أنشأت كارول إيه ميرسر بروتين اندماج BHMT (GST-BHMT) ، والذي أظهر تجزئة خاصة بالموقع بسبب الجوع في خطوط الخلايا. يمكن استخدام تحلل ميثيل ترانسفيراز البيتين (BHMT) ، وهو إنزيم استقلابي ، لتقييم تدفق الالتهام الذاتي في خلايا الثدييات.

في الأدب المعاصر ، يعبر الكاتب البرازيلي ليونيد بوزيو عن الالتهام الذاتي باعتباره سؤالًا وجوديًا. الدراما النفسية للكتاب تيمبوس سومبريوس [31] يروي شخصيات تستهلك حياتهم في وجود غير أصيل.

يتم التوسط في الالتهام الذاتي بوساطة ماكرو ، وميكرو ، و Chaperone عن طريق الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي والإنزيمات المرتبطة بها. [9] [10] [32] [33] [34] يتم تقسيم الالتهام الذاتي الكلي إلى الالتهام الذاتي الجماعي والانتقائي. في الالتهام الذاتي الانتقائي هو الالتهام الذاتي للعضيات ، [35] الدهون ، [36] pexophagy ، [37] الكلوروفاج ، [38] ribophagy [39] وغيرها.

التهاب الكلية هو المسار الرئيسي ، ويستخدم في المقام الأول للقضاء على عضيات الخلايا التالفة أو البروتينات غير المستخدمة. [40] في البداية ، يبتلع حامل البلعمة المادة التي يجب أن تتحلل ، والتي تشكل غشاءًا مزدوجًا يعرف باسم جسيم البلعوم ، حول العضية المحددة للتدمير. [33] [41] ثم ينتقل البلعمة الذاتية عبر سيتوبلازم الخلية إلى الليزوزوم في الثدييات ، أو فجوات في الخميرة والنباتات ، [42] وتندمج العضيتان. [33] داخل الليزوزوم / الفجوة ، تتحلل محتويات البلعمة الذاتية عن طريق هيدرولاز الليزوزومات الحمضي. [43]

البلعوم الجزئي، من ناحية أخرى ، ينطوي على الابتلاع المباشر للمواد السيتوبلازمية في الجسيم الحال. [44] يحدث هذا عن طريق الانغماس ، أي الطي الداخلي للغشاء الليزوزومي ، أو النتوء الخلوي. [41]

الالتهام الذاتي بوساطة المرافق، أو CMA ، هو مسار معقد ومحدد للغاية ، والذي يتضمن التعرف بواسطة المركب المحتوي على hsc70. [41] [45] هذا يعني أن البروتين يجب أن يحتوي على موقع التعرف على مركب hsc70 الذي سيسمح له بالارتباط بهذا المرافِق ، مكونًا مجمع CMA- الركيزة / المركب. [43] ينتقل هذا المركب بعد ذلك إلى البروتين المرتبط بالغشاء الليزوزومي والذي سيتعرف على مستقبلات CMA ويرتبط بها. عند التعرف ، يتم الكشف عن بروتين الركيزة ويتم نقله عبر الغشاء الليزوزومي بمساعدة مرافق hsc70 الليزوزومي. [32] [33] تختلف CMA اختلافًا كبيرًا عن الأنواع الأخرى من الالتهام الذاتي لأنها تنقل مادة البروتين بطريقة واحدة تلو الأخرى ، وهي انتقائية للغاية بشأن المواد التي تعبر الحاجز الليزوزومي. [40]

ميتوفاجي هو التدهور الانتقائي للميتوكوندريا عن طريق الالتهام الذاتي. غالبًا ما يحدث للميتوكوندريا المعيبة بعد التلف أو الإجهاد. يعزز الميتوفاجي دوران الميتوكوندريا ويمنع تراكم الميتوكوندريا المختلة التي يمكن أن تؤدي إلى التنكس الخلوي. يتوسطه Atg32 (في الخميرة) و NIX والمنظم BNIP3 في الثدييات. يتم تنظيم Mitophagy بواسطة PINK1 وبروتينات الباركين. لا يقتصر حدوث التفتيت على الميتوكوندريا التالفة ، بل يشمل أيضًا الميتوكوندريا غير التالفة. [34]

شفط الدهون هي تحلل الدهون عن طريق الالتهام الذاتي ، [36] وظيفة ثبت وجودها في كل من الخلايا الحيوانية والفطرية. [46] ومع ذلك ، لا يزال دور التهاب الدهون في الخلايا النباتية بعيد المنال. [47] في عملية الدهون ، الهدف هو تراكيب دهنية تسمى قطرات الدهون (LDs) ، "عضيات" كروية مع لب من ثلاثي الجلسرين (TAGs) وطبقة أحادية من الفوسفوليبيدات وبروتينات الغشاء. في الخلايا الحيوانية ، يكون المسار الشحمي الرئيسي عن طريق ابتلاع LDs بواسطة البلعمة ، البلعوم الكلي. في الخلايا الفطرية ، من ناحية أخرى ، تشكل البلعمة الدقيقة المسار الرئيسي وتتم دراستها جيدًا بشكل خاص في الخميرة الناشئة خميرة الخميرة [48] . تم اكتشاف Lipophagy لأول مرة في الفئران وتم نشره عام 2009. [49]

يستهدف الالتهام الذاتي البروتينات الخاصة بالجنس ، لذلك يتم التعرف على البروتينات المتعامدة التي تشترك في التماثل المتسلسل مع بعضها البعض على أنها ركائز بواسطة بروتين معين يستهدف الالتهام الذاتي. يوجد تكامل للالتهام الذاتي الذي يستهدف البروتينات التي من المحتمل أن تزيد من خطر العدوى عند الطفرة. يظهر عدم وجود تداخل بين أهداف 3 بروتينات الالتهام الذاتي والتداخل الكبير من حيث الأجناس أن الالتهام الذاتي يمكن أن يستهدف مجموعات مختلفة من البروتينات البكتيرية من نفس العامل الممرض. من ناحية أخرى ، فإن التكرار في استهداف نفس الجنس مفيد في التعرف القوي على العوامل الممرضة. ولكن ، من ناحية أخرى ، فإن التكامل في بروتينات بكتيرية معينة يمكن أن يجعل المضيف أكثر عرضة للاضطرابات والالتهابات المزمنة إذا تحور الجين الذي يشفر أحد البروتينات التي تستهدف الالتهام الذاتي ، وكان نظام الالتهام الذاتي مثقلًا أو يعاني من أعطال أخرى. علاوة على ذلك ، فإن الالتهام الذاتي يستهدف عوامل الفوعة وعوامل الضراوة المسؤولة عن الوظائف العامة مثل اكتساب المغذيات والحركة يتم التعرف عليها من خلال الالتهام الذاتي الذي يستهدف البروتينات. ومن المحتمل أن يتم التعرف على عوامل الضراوة المتخصصة مثل autolysins وبروتينات عزل الحديد بشكل فريد من خلال بروتين واحد يستهدف الالتهام الذاتي. قد تكون بروتينات الالتهام الذاتي CALCOCO2 / NDP52 و MAP1LC3 / LC3 قد تطورت على وجه التحديد لاستهداف مسببات الأمراض أو البروتينات المسببة للأمراض من أجل التدهور الذاتي. بينما يستهدف SQSTM1 / p62 المزيد من البروتينات البكتيرية العامة التي تحتوي على فكرة مستهدفة ولكنها لا تتعلق بالفوعة. [50]

من ناحية أخرى ، فإن البروتينات البكتيرية من مختلف الأجناس الممرضة قادرة أيضًا على تعديل الالتهام الذاتي. هناك أنماط خاصة بالجنس في مراحل الالتهام الذاتي والتي يحتمل أن تنظمها مجموعة مسببات مرضية معينة. لا يمكن تعديل بعض مراحل الالتهام الذاتي إلا عن طريق مسببات أمراض معينة ، بينما يتم تعديل بعض المراحل بواسطة أجناس مُمْرِضة متعددة. بعض البروتينات البكتيرية ذات الصلة بالتفاعل لها نشاط تحلل للبروتين وما بعد متعدية مثل الفسفرة والتواجد ويمكن أن تتداخل مع نشاط بروتينات الالتهام الذاتي. [50]

يتم تنفيذ الالتهام الذاتي بواسطة الجينات المرتبطة بالتهمة الذاتية (Atg). قبل عام 2003 ، تم استخدام عشرة أسماء أو أكثر ، ولكن بعد هذه النقطة ابتكر باحثو الالتهام الفطري تسمية موحدة. [51] يرمز Atg أو ATG إلى الالتهام الذاتي المتصل. لا تحدد الجين أو البروتين. [51]

تم التعرف على جينات الالتهام الذاتي الأولى عن طريق الفحص الجيني الذي تم إجراؤه في خميرة الخميرة. [12] [13] [14] [15] [16] بعد تحديدهم ، تم تمييز هذه الجينات وظيفيًا وتم تحديد ودراسة أخصائيي تقويم العظام في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية المختلفة. [9] [52] اليوم ، تم تصنيف ستة وثلاثين من البروتينات Atg على أنها مهمة بشكل خاص للالتهام الذاتي ، منها 18 تنتمي إلى الآلية الأساسية [53]

في الثدييات ، ينظم استشعار الأحماض الأمينية والإشارات الإضافية مثل عوامل النمو وأنواع الأكسجين التفاعلية نشاط بروتين كينازات mTOR و AMPK. [52] [54] ينظم هذان الكينازان الالتهام الذاتي من خلال الفسفرة المثبطة للكينازات الشبيهة بـ Unc-51 ULK1 و ULK2 (متماثلات الثدييات لـ Atg1). [55] يؤدي تحريض الالتهام الذاتي إلى نزع الفسفرة وتفعيل كينازات ULK. ULK هو جزء من مركب بروتين يحتوي على Atg13 و Atg101 و FIP200. فوسفوريلات ULK وتنشط Beclin-1 (متماثل للثدييات لـ Atg6) ، [56] وهو أيضًا جزء من مركب بروتيني. يحتوي مركب Beclin-1 المحرض على الالتهام الذاتي [57] على البروتينات PIK3R4 (p150) و Atg14L والفوسفاتيدينوسيتول 3-فوسفات كيناز (PI (3) K) Vps34. [58] يتم إعادة توطين مجمعي ULK و Beclin-1 النشطين إلى موقع بدء البلعمة الذاتية ، فجوة البلعمة ، حيث يساهم كلاهما في تنشيط مكونات الالتهام الذاتي. [59] [60]

مرة واحدة نشطة ، VPS34 فسفوريلات فوسفاتيديلينوسيتول الشحمي لتوليد فوسفاتيديلينوسيتول 3-فوسفات (PtdIns (3) P) على سطح البلعمة. يتم استخدام PtdIns (3) P الذي تم إنشاؤه كنقطة إرساء للبروتينات التي تحتوي على شكل ربط PtdIns (3) P. تم مؤخرًا إثبات أن WIPI2 ، وهو بروتين ربط PtdIns (3) P لعائلة بروتين WIPI (بروتين متكرر WD يتفاعل مع phosphoinositides) ، أنه يربط Atg16L1 جسديًا. [61] Atg16L1 هو عضو في مركب بروتين شبيه بـ E3 يشارك في أحد نظامي اقتران يشبه اليوبيكويتين ضروريان لتكوين البلعمة الذاتية. يجنده التجليد بواسطة WIPI2 إلى phagophore ويتوسط نشاطه. [62]

يربط أول نظامي الاقتران الشبيه باليوبيكويتين والمشتركين في الالتهام الذاتي تساهميًا في ربط البروتين الشبيه باليوبيكويتين Atg12 بـ Atg5. ثم يربط البروتين المترافق الناتج Atg16L1 ليشكل مركبًا شبيهًا بـ E3 والذي يعمل كجزء من نظام الاقتران الثاني الشبيه باليوبيكويتين. [63] هذا المركب يربط وينشط Atg3 ، الذي يربط تساهميًا متماثلات الثدييات لبروتين الخميرة الشبيه باليوبيكويتين ATG8 (LC3A-C ، GATE16 ، و GABARAPL1-3) ، وأكثرها دراسة هي بروتينات LC3 ، إلى فوسفاتيديليثانولامين الدهني (PE) على سطح البلعمة الذاتية. [64] يساهم LC3 الدهني في إغلاق جسيمات البلعمة الذاتية ، [65] ويتيح إرساء شحنات معينة وبروتينات مهايئة مثل Sequestosome-1 / p62. [66] ثم يندمج الجسيم الذاتي المكتمل مع الليزوزوم من خلال إجراءات عدة بروتينات ، بما في ذلك SNAREs [67] [68] و UVRAG. [69] [70] بعد الاندماج ، يتم الاحتفاظ بـ LC3 على الجانب الداخلي للحويصلة ويتحلل مع الحمولة ، في حين أن جزيئات LC3 المرتبطة بالجانب الخارجي تنفصل عن طريق Atg4 ويعاد تدويرها. [71] تتحلل محتويات الجسيم الذاتي فيما بعد ويتم تحرير كتل بنائها من الحويصلة من خلال عمل التصحيحات. [72]

يحفز Sirtuin 1 (SIRT1) الالتهام الذاتي عن طريق منع أستلة البروتينات (عن طريق نزع الأسيتيل) المطلوبة للالتهام الذاتي كما هو موضح في الخلايا المستنبتة والأنسجة الجنينية وحديثي الولادة. [73] توفر هذه الوظيفة رابطًا بين تعبير sirtuin والاستجابة الخلوية للعناصر الغذائية المحدودة بسبب تقييد السعرات الحرارية. [74]

تحرير الجوع الغذائي

الالتهام الذاتي له أدوار في وظائف خلوية مختلفة. أحد الأمثلة الخاصة هو الخمائر ، حيث يؤدي تجويع المغذيات إلى مستوى عالٍ من الالتهام الذاتي. هذا يسمح بتحلل البروتينات غير الضرورية وإعادة تدوير الأحماض الأمينية لتخليق البروتينات الضرورية للبقاء على قيد الحياة. [75] [76] [77] في حقيقيات النوى الأعلى ، يتم تحفيز الالتهام الذاتي استجابة لنضوب المغذيات الذي يحدث في الحيوانات عند الولادة بعد قطع الإمداد الغذائي عبر المشيمة ، وكذلك الخلايا والأنسجة المتعطشة للمغذيات. [78] [79] خلايا الخميرة الطافرة التي لها قدرة تلقائية منخفضة ، تموت سريعًا في ظروف نقص التغذية. [80] دراسات على apg تشير الطفرات إلى أن الالتهام الذاتي عبر أجسام البلعمة الذاتية لا غنى عنه لتدهور البروتين في الفجوات تحت ظروف الجوع ، وأن 15 جينًا على الأقل من الجينات APG متورطة في الالتهام الذاتي في الخميرة. [80] جين معروف باسم ATG7 متورط في الالتهام الذاتي بوساطة المغذيات ، حيث أظهرت الدراسات على الفئران أن الالتهام الذاتي الناجم عن الجوع كان ضعيفًا في atg7- الفئران الناقصة. [79]

تحرير Xenophagy

في علم الأحياء الدقيقة ، xenophagy هو التدهور الذاتي للجسيمات المعدية. تلعب آلية البلعمة الخلوية أيضًا دورًا مهمًا في المناعة الفطرية. مسببات الأمراض داخل الخلايا ، مثل السل الفطري (البكتيريا المسؤولة عن مرض السل) مستهدفة للتحلل من خلال نفس الآلية الخلوية والآليات التنظيمية التي تستهدف الميتوكوندريا المضيفة للتحلل. [81] بالمناسبة ، هذا دليل آخر على فرضية التكافل الداخلي [81] بحاجة لمصدر ]. تؤدي هذه العملية عمومًا إلى تدمير الكائنات الحية الدقيقة الغازية ، على الرغم من أن بعض البكتيريا يمكن أن تمنع نضج البلعمة إلى عضيات متدهورة تسمى بلعومات الجسيمات. [82] يمكن أن يساعد تحفيز الالتهام الذاتي في الخلايا المصابة في التغلب على هذه الظاهرة واستعادة تدهور العوامل الممرضة.

تحرير العدوى

يُعتقد أن فيروس التهاب الفم الحويصلي يتم امتصاصه عن طريق البلعمة الذاتية من العصارة الخلوية وينتقل إلى الجسيمات الداخلية حيث يتم الكشف عن طريق مستقبل التعرف على الأنماط يسمى المستقبل الشبيه بالحصيلة 7 ، للكشف عن الحمض النووي الريبي (RNA) الذي تقطعت به السبل. بعد تنشيط المستقبلات الشبيهة بالحصيلة ، تبدأ شلالات الإشارات داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى تحريض الإنترفيرون والسيتوكينات الأخرى المضادة للفيروسات. تعمل مجموعة فرعية من الفيروسات والبكتيريا على تخريب مسار البلعمة الذاتية لتعزيز تكاثرها. [83] تم تحديد Galectin-8 مؤخرًا على أنه "مستقبل خطر" داخل الخلايا ، قادر على بدء الالتهام الذاتي ضد مسببات الأمراض داخل الخلايا. عندما يرتبط galectin-8 بفجوة تالفة ، فإنه يقوم بتجنيد محول الالتهام الذاتي مثل NDP52 مما يؤدي إلى تكوين جسيم البلعوم وتدهور البكتيريا. [84]

آلية الإصلاح تحرير

يؤدي الالتهام الذاتي إلى تدهور العضيات التالفة وأغشية الخلايا والبروتينات ، ويُعتقد أن اختيار الالتهام الذاتي هو أحد الأسباب الرئيسية لتراكم الخلايا التالفة والشيخوخة. [85] تشترك منظمات الالتهام الذاتي والالتهام الذاتي في الاستجابة للضرر الليزوزومي ، وغالبًا ما يتم توجيهه بواسطة الجلكتينات مثل galectin-3 و galectin-8 ، والتي تقوم بدورها بتجنيد مستقبلات مثل TRIM16. [86] و NDP52 [84] بالإضافة إلى التأثير المباشر على نشاط mTOR و AMPK ، في حين أن mTOR و AMPK يثبطان وينشطان الالتهام الذاتي ، على التوالي [87]

تعديل موت الخلية المبرمج

ترتبط إحدى آليات موت الخلايا المبرمج (PCD) بظهور البلعمة الذاتية وتعتمد على بروتينات الالتهام الذاتي. يتوافق هذا الشكل من موت الخلايا على الأرجح مع عملية تم تعريفها شكليًا على أنها PCD ذاتية البلع. ومع ذلك ، فإن أحد الأسئلة التي تثار باستمرار هو ما إذا كان نشاط البلعمة الذاتية في الخلايا المحتضرة هو سبب الوفاة أم أنه في الواقع محاولة لمنعه. لم تثبت الدراسات المورفولوجية والكيميائية النسيجية حتى الآن وجود علاقة سببية بين عملية البلعمة الذاتية وموت الخلايا. في الواقع ، كانت هناك مؤخرًا حجج قوية مفادها أن نشاط البلعمة الذاتية في الخلايا المحتضرة قد يكون في الواقع آلية للبقاء على قيد الحياة. [88] [89] أظهرت الدراسات التي أجريت على تحول الحشرات أن الخلايا تخضع لشكل من أشكال PCD الذي يبدو مختلفًا عن الأشكال الأخرى التي تم اقتراحها كأمثلة لموت الخلايا البلعمة الذاتية. [90] اقترحت الدراسات الدوائية والكيميائية الحيوية الحديثة أن البقاء على قيد الحياة والالتهام الذاتي الفتاك يمكن تمييزهما بنوع ودرجة الإشارات التنظيمية أثناء الإجهاد خاصة بعد الإصابة الفيروسية. [91] على الرغم من أنها واعدة ، إلا أن هذه النتائج لم يتم فحصها في الأنظمة غير الفيروسية.

يعد الالتهام الذاتي ضروريًا للتوازن الأساسي ، كما أنه مهم للغاية في الحفاظ على التوازن العضلي أثناء التمرين البدني. [92] [93] [94] الالتهام الذاتي على المستوى الجزيئي مفهوم جزئيًا فقط. تظهر دراسة أجريت على الفئران أن الالتهام الذاتي مهم للمتطلبات المتغيرة باستمرار لاحتياجاتهم الغذائية والطاقة ، لا سيما من خلال المسارات الأيضية لتقويض البروتين. في دراسة أجريت عام 2012 من قبل مركز جامعة تكساس ساوثويسترن الطبي في دالاس ، تم اختبار الفئران الطافرة (مع طفرة في مواقع الفسفرة BCL2 لإنتاج ذرية أظهرت مستويات طبيعية من الالتهام الذاتي القاعدي لكنها كانت ناقصة في الالتهام الذاتي الناتج عن الإجهاد) لتحدي هذه النظرية. أظهرت النتائج أنه عند مقارنتها بمجموعة تحكم ، أظهرت هذه الفئران انخفاضًا في القدرة على التحمل وتغيرًا في استقلاب الجلوكوز أثناء التمرين الحاد. [95]

أظهرت دراسة أخرى أن ألياف العضلات والهيكل العظمي لفئران خروج المغلوب من الكولاجين السادس أظهرت علامات انحطاط بسبب عدم كفاية الالتهام الذاتي مما أدى إلى تراكم الميتوكوندريا التالفة وموت الخلايا المفرط. [96] لم تنجح عملية الالتهام الذاتي الناتج عن التمرين ولكن عندما تم تحفيز الالتهام الذاتي بشكل مصطنع بعد التمرين ، تم منع تراكم العضيات التالفة في ألياف العضلات التي تعاني من نقص الكولاجين VI وتم الحفاظ على التوازن الخلوي. تُظهر الدراستان أن تحريض الالتهام الذاتي قد يساهم في التأثيرات الأيضية المفيدة للتمارين الرياضية وأنه ضروري في الحفاظ على التوازن العضلي أثناء التمرين ، خاصةً في ألياف الكولاجين السادس. [95] [94] [96]

أظهر العمل في معهد بيولوجيا الخلية بجامعة بون أن نوعًا معينًا من الالتهام الذاتي ، أي الالتهام الذاتي الانتقائي بمساعدة المرافق (CASA) ، يتم تحفيزه في تقلص العضلات وهو ضروري للحفاظ على قسيم عضلي عضلي تحت التوتر الميكانيكي. [97] يتعرف مجمع CASA chaperone على مكونات الهيكل الخلوي التالفة ميكانيكيًا ويوجه هذه المكونات من خلال مسار الفرز الذاتي المعتمد على اليوبيكويتين إلى الجسيمات الحالة للتخلص منها. هذا ضروري للحفاظ على نشاط العضلات. [97] [98]

نظرًا لأن الالتهام الذاتي يتناقص مع تقدم العمر والعمر هو عامل خطر رئيسي لهشاشة العظام ، يُقترح دور الالتهام الذاتي في تطور هذا المرض. يتم تقليل البروتينات المشاركة في الالتهام الذاتي مع تقدم العمر في كل من الغضروف المفصلي للإنسان والفأر. [99] كما أدت الإصابة الميكانيكية إلى إإكسبلنتس الغضروفية في المزرعة إلى تقليل بروتينات الالتهام الذاتي. [100] يتم تنشيط الالتهام الذاتي باستمرار في الغضروف الطبيعي ولكنه يتضرر مع تقدم العمر ويسبق موت الخلايا الغضروفية والضرر البنيوي. [101] وبالتالي فإن الالتهام الذاتي يدخل في عملية الحماية الطبيعية (حماية الغضروف) في المفصل.

غالبًا ما يحدث السرطان عندما تتعطل عدة مسارات مختلفة تنظم تمايز الخلايا. يلعب الالتهام الذاتي دورًا مهمًا في السرطان - سواء في الحماية من السرطان أو المساهمة في نمو السرطان. [88] [102] يمكن أن يساهم الالتهام الذاتي في الإصابة بالسرطان من خلال تعزيز بقاء الخلايا السرطانية التي تم تجويعها ، أو التي تعمل على تحلل وسطاء موت الخلايا المبرمج من خلال الالتهام الذاتي: في مثل هذه الحالات ، استخدام مثبطات المراحل المتأخرة من الالتهام الذاتي (مثل الكلوروكين) ، على الخلايا التي تستخدم الالتهام الذاتي للبقاء على قيد الحياة ، تزيد من عدد الخلايا السرطانية التي تقتلها الأدوية المضادة للورم. [103]

تم بحث ومراجعة دور الالتهام الذاتي في السرطان. هناك أدلة تؤكد على دور الالتهام الذاتي كعامل مثبط للورم وعامل في بقاء الخلايا السرطانية. أظهرت الأبحاث الحديثة ، مع ذلك ، أن الالتهام الذاتي يُرجح استخدامه كمثبط للورم وفقًا لعدة نماذج. [102]

تحرير القامع الورم

تم إجراء العديد من التجارب على الفئران وبروتين متنوع Beclin1 ، وهو بروتين ينظم الالتهام الذاتي. عندما تم تغيير جين Beclin1 ليكون متغاير الزيجوت (Beclin 1 +/-) ، وجد أن الفئران معرضة للورم. [104] ومع ذلك ، عندما تم الإفراط في التعبير عن Beclin1 ، تم إعاقة تطور الورم. [105] يجب توخي الحذر عند تفسير الأنماط الظاهرية لطفرات البيكلين وعزو الملاحظات إلى خلل في الالتهام الذاتي ، ومع ذلك: يكون Beclin1 مطلوبًا بشكل عام لإنتاج فوسفاتيديلينوسيتول 3- الفوسفات ، وبالتالي فهو يؤثر على العديد من الوظائف الليزوزومية والداخلية ، بما في ذلك الالتقام الخلوي والبطانة. تدهور مستقبلات عامل النمو المنشط. دعماً لاحتمال أن Beclin1 يؤثر على تطور السرطان من خلال مسار مستقل عن الالتهام الذاتي ، فإن حقيقة أن عوامل الالتهام الذاتي الأساسية التي لا يُعرف أنها تؤثر على العمليات الخلوية الأخرى ولا يُعرف بالتأكيد أنها تؤثر على تكاثر الخلايا وموت الخلايا ، مثل Atg7 أو Atg5 ، يُظهر نمطًا ظاهريًا مختلفًا كثيرًا عند إزالة الجين المعني ، والذي لا يشمل تكوين الورم. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الضربة القاضية الكاملة لـ Beclin1 هي قاتلة جنينية بينما الضربة القاضية لـ Atg7 أو Atg5 ليست كذلك.

كما ثبت أن النخر والالتهاب المزمن محدودان من خلال الالتهام الذاتي الذي يساعد على الحماية من تكوين الخلايا السرطانية. [106]

تعديل بقاء الخلايا السرطانية

بدلاً من ذلك ، تبين أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا كبيرًا في بقاء الخلايا السرطانية. في الخلايا السرطانية ، يتم استخدام الالتهام الذاتي كطريقة للتعامل مع الضغط الواقع على الخلية. [107] تحريض الالتهام الذاتي بواسطة miRNA-4673 ، على سبيل المثال ، هو آلية مؤيدة للبقاء تعمل على تحسين مقاومة الخلايا السرطانية للإشعاع. [108] بمجرد تثبيط هذه الجينات المرتبطة بالتهمة الذاتية ، تم تعزيز موت الخلايا. [109] الزيادة في الطاقة الأيضية تقابلها وظائف الالتهام الذاتي. تشمل ضغوط التمثيل الغذائي هذه نقص الأكسجة والحرمان من المغذيات وزيادة الانتشار. تعمل هذه الضغوط على تنشيط الالتهام الذاتي من أجل إعادة تدوير ATP والحفاظ على بقاء الخلايا السرطانية. [110] وقد ثبت أن الالتهام الذاتي يساعد على استمرار نمو الخلايا السرطانية عن طريق الحفاظ على إنتاج الطاقة الخلوية. من خلال تثبيط جينات الالتهام الذاتي في هذه الخلايا السرطانية ، تم العثور على انحدار الورم والبقاء على قيد الحياة للأعضاء المصابة بالأورام. علاوة على ذلك ، فقد ثبت أن تثبيط الالتهام الذاتي يعزز فعالية العلاجات المضادة للسرطان. [110]

آلية موت الخلية تحرير

الخلايا التي تخضع لقدر كبير من الإجهاد تعاني من موت الخلايا إما من خلال موت الخلايا المبرمج أو النخر. يؤدي تنشيط الالتهام الذاتي المطول إلى معدل دوران مرتفع للبروتينات والعضيات. قد يقتل المعدل المرتفع فوق عتبة البقاء على قيد الحياة الخلايا السرطانية ذات عتبة موت الخلايا المبرمج العالية. [110] [111] يمكن استخدام هذه التقنية كعلاج علاجي للسرطان. [88]

الهدف العلاجي تحرير

وجدت التطورات الجديدة في الأبحاث أن الالتهام الذاتي المستهدف قد يكون حلاً علاجيًا قابلاً للتطبيق في مكافحة السرطان. كما نوقش أعلاه ، تلعب الالتهام الذاتي دورًا في كبت الورم وبقاء الخلايا السرطانية. وبالتالي ، يمكن استخدام صفات الالتهام الذاتي كاستراتيجية للوقاية من السرطان. تتمثل الإستراتيجية الأولى في إحداث الالتهام الذاتي وتعزيز سمات تثبيط الورم. الاستراتيجية الثانية هي منع الالتهام الذاتي وبالتالي إحداث موت الخلايا المبرمج. [109]

تم اختبار الإستراتيجية الأولى من خلال النظر في التأثيرات المضادة للورم والاستجابة للجرعة أثناء العلاجات التي يسببها الالتهام الذاتي. أظهرت هذه العلاجات أن الالتهام الذاتي يزيد بطريقة تعتمد على الجرعة. يرتبط هذا ارتباطًا مباشرًا بنمو الخلايا السرطانية بطريقة تعتمد على الجرعة أيضًا. [107] [111] تدعم هذه البيانات تطوير العلاجات التي من شأنها تشجيع الالتهام الذاتي. ثانيًا ، قد يكون تثبيط مسارات البروتين المعروف مباشرة بتحريض الالتهام الذاتي بمثابة علاج مضاد للسرطان. [109] [111]

تستند الإستراتيجية الثانية إلى فكرة أن الالتهام الذاتي هو نظام لتحطيم البروتين يستخدم للحفاظ على التوازن ، والنتائج التي تفيد بأن تثبيط الالتهام الذاتي يؤدي غالبًا إلى موت الخلايا المبرمج. يعتبر تثبيط الالتهام الذاتي أكثر خطورة لأنه قد يؤدي إلى بقاء الخلية بدلاً من موت الخلية المرغوب. [107]

المنظمون السلبيون للالتهام الذاتي

يتم تنظيم المنظمات السلبية للالتهام الذاتي ، مثل mTOR و cFLIP و EGFR و (GAPR-1) لتعمل في مراحل مختلفة من سلسلة الالتهام الذاتي. قد تعمل المنتجات النهائية لعملية الهضم الذاتي أيضًا كآلية تنظيمية للتغذية المرتدة السلبية لوقف النشاط المطول. [112]

منظمات الالتهام الذاتي تنظم الالتهابات والعكس صحيح. [113] تعمل خلايا الكائنات الفقارية عادةً على تنشيط الالتهاب لتعزيز قدرة الجهاز المناعي على التخلص من العدوى وبدء العمليات التي تعيد بنية الأنسجة ووظيفتها. [114] لذلك ، من الأهمية بمكان الجمع بين تنظيم آليات إزالة الحطام الخلوي والبكتيري والعوامل الرئيسية التي تنظم الالتهاب: يعمل تدهور المكونات الخلوية بواسطة الليزوزوم أثناء الالتهام الذاتي على إعادة تدوير الجزيئات الحيوية وتكوين مجموعة من اللبنات الأساسية لمساعدة الخلية على الاستجابة للبيئة المكروية المتغيرة. [115] تشكل البروتينات التي تتحكم في الالتهاب والالتهام الذاتي شبكة مهمة لوظائف الأنسجة ، والتي تكون غير منظمة في السرطان: في الخلايا السرطانية ، تزيد البروتينات الطافرة المعبر عنها بشكل شاذ من اعتماد بقاء الخلية على الشبكة "المعاد توصيلها" للأنظمة المحللة للبروتين التي يحمي الخلايا الخبيثة من بروتينات موت الخلايا المبرمج ومن التعرف عليها من قبل جهاز المناعة. [116] هذا يجعل الخلايا السرطانية عرضة للتدخل في منظمات الالتهام الذاتي.

مرض باركنسون هو اضطراب تنكسي عصبي ناجم جزئيًا عن موت خلايا الدماغ والخلايا الجذعية للدماغ في العديد من النوى مثل المادة السوداء. يتميز مرض باركنسون بوجود شوائب لبروتين يسمى ألفا سينوكلين (أجسام ليوي) في الخلايا العصبية المصابة التي لا تستطيع الخلايا تحطيمها. يُعتقد أن تحرير مسار الالتهام الذاتي وطفرة الأليلات التي تنظم الالتهام الذاتي يسببان أمراضًا تنكسية عصبية. [ بحاجة لمصدر ] الالتهام الذاتي ضروري لبقاء الخلايا العصبية. [ بحاجة لمصدر ] بدون الالتهام الذاتي الفعال ، تجمع الخلايا العصبية تجمعات بروتينية منتشرة وتتحلل. [ بحاجة لمصدر ] البروتينات Ubiquitinated عبارة عن بروتينات تم تمييزها باستخدام يوبيكويتين لتتحلل. تؤدي الطفرات في أليلات السينوكلين إلى زيادة درجة الحموضة في الليزوزوم وتثبيط هيدرولاز. نتيجة لذلك ، تنخفض قدرة الجسيمات الحالة على التدهور. هناك العديد من الطفرات الجينية المتورطة في المرض ، بما في ذلك فقدان الوظيفة PINK1 [117] وباركين. [118] يمكن أن يؤدي فقدان الوظيفة في هذه الجينات إلى تلف في تراكم الميتوكوندريا وتجمعات البروتين مما قد يؤدي إلى التنكس الخلوي. تشارك الميتوكوندريا في مرض باركنسون. في مرض باركنسون مجهول السبب ، يحدث المرض عادة بسبب خلل في الميتوكوندريا ، والإجهاد التأكسدي الخلوي ، وتغيرات البلعمة الذاتية ، وتجمع البروتينات. يمكن أن يؤدي ذلك إلى تورم الميتوكوندريا وإزالة الاستقطاب. [119]

يمكن أن يؤدي النشاط المفرط لشكل البلعمة الذاتية في خلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس إلى تقليل كمية الأنسولين المتاحة للإفراز ، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض السكري من النوع 2. [8]

نظرًا لأن خلل التنظيم في الالتهام الذاتي يدخل في التسبب في مجموعة واسعة من الأمراض ، يتم بذل جهود كبيرة لتحديد وتوصيف الجزيئات الاصطناعية أو الطبيعية الصغيرة التي يمكنها تنظيمها. [120]


دور الدهون والأغشية في التسبب في مرض الزهايمر ومرض الزهايمر: نظرة شاملة

المؤلفون): Botond Penke * ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، المجر G & # 225bor Paragi ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، Hungary J & # 225nos Gera ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، المجر R & # 243bert Berkecz ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، المجر Zsolt Kov & # 225cs ، قسم علم الأحياء في سافاريا ، مركز جامعة سافاريا ، ELTE Eotvos Lorand University ، H-9700 Szombathely ، Karolyi Gáspar square 4 ، المجر Tim Crul ، معهد الكيمياء الحيوية ، مركز البحوث البيولوجية ، الأكاديمية المجرية للعلوم ، Temesvari krt. 62، H-6726 Szeged، Hungary L & # 225szl & # 243 V & # 205gh معهد الكيمياء الحيوية ، مركز البحوث البيولوجية ، الأكاديمية المجرية للعلوم ، Temesvari krt. 62 ، H-6726 Szeged ، المجر

الانتماء:

اسم المجلة: أبحاث الزهايمر الحالية

المجلد 15، العدد 13، 2018




الملخص:

تشارك الدهون في تهريب ومعالجة بروتين أميلويد السلائف (APP) - عوامل مهمة في بدء التسبب في مرض الزهايمر (AD) وتؤثر على تكوين الببتيدات السامة للأعصاب & # 946-أميلويد (A & # 946). عامل خطر مهم ، وجود بروتين ApoE4 في خلايا الدماغ AD يربط الدهون بمرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مسارات الإشارات الدهنية لها دور حاسم في التوازن الخلوي وتعتمد على تفاعلات البروتين والدهون المحددة. تركز المراجعة الحالية على التغيرات المرضية في دهون الأغشية (الكوليسترول ، الغليسيروفوسفوليبيدات ، السفينجوليبيدات) واستقلاب الشحوم في مرض الزهايمر وتقدم نظرة ثاقبة في الفهم الحالي للأغشية البيولوجية ، وتركيبها ووظائفها الدهنية ، فضلاً عن دورها كأهداف علاجية محتملة. ستتم مراجعة الطرق الجديدة لدراسة بنية الغشاء وتكوين الدهون بمعناها الواسع بينما سيتم تلخيص استخدام المؤشرات الحيوية الدهنية للتشخيص المبكر لمرض الزهايمر قريبًا. تمت مراجعة تفاعلات الببتيدات A & # 946 مع غشاء الخلية والعضيات تحت الخلوية المختلفة. بعد ذلك ، يتم تقديم تفاصيل أهم مسارات إشارات الدهون ، بما في ذلك دور غشاء البلازما كمستشعر الإجهاد وتطبيقاته العلاجية. قد يلعب 4-hydroxy-2-nonenal دورًا خاصًا في بدء التسبب في مرض الزهايمر وبالتالي يتم تمييز "فرضية كالبين-كاثيبسين" لمرض الزهايمر. أخيرًا ، تمت مناقشة أهم العوامل الغذائية الدهنية وإمكانية استخدامها وفعاليتها في الوقاية من مرض الزهايمر.

أبحاث الزهايمر الحالية

عنوان:دور الدهون والأغشية في التسبب في مرض الزهايمر ومرض الزهايمر: نظرة شاملة

الصوت: 15 مشكلة: 13

المؤلفون):Botond Penke *، G & # 225bor Paragi، J & # 225nos Gera، R & # 243bert Berkecz، Zsolt Kov & # 225cs، Tim Crul and L & # 225szl & # 243 V & # 205gh

الانتماء:قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720 ، قسم الكيمياء الطبية ، جامعة Szeged ، Dom square 8 ، Szeged H-6720، قسم الكيمياء الطبية، جامعة Szeged، Dom square 8، Szeged H-6720، Savaria Department of Biology، Savaria University Center، ELTE Eotvos Lorand University، H-9700 Szombathely، Karolyi Gáspar square 4، Institute of Biochemistry، مركز البحوث البيولوجية ، الأكاديمية المجرية للعلوم ، Temesvari krt. 62، H-6726 Szeged ، معهد الكيمياء الحيوية ، مركز البحوث البيولوجية ، الأكاديمية المجرية للعلوم ، Temesvari krt. 62 ، H-6726 سزجد

الملخص:تشارك الدهون في تهريب ومعالجة بروتين أميلويد السلائف (APP) - عوامل مهمة في بدء التسبب في مرض الزهايمر (AD) وتؤثر على تكوين الببتيدات السامة للأعصاب & # 946-أميلويد (A & # 946). عامل خطر مهم ، وجود بروتين ApoE4 في خلايا الدماغ AD يربط الدهون بمرض الزهايمر. بالإضافة إلى ذلك ، فإن مسارات الإشارات الدهنية لها دور حاسم في التوازن الخلوي وتعتمد على تفاعلات البروتين والدهون المحددة. تركز المراجعة الحالية على التغيرات المرضية في دهون الأغشية (الكوليسترول ، الغليسيروفوسفوليبيدات ، السفينجوليبيدات) واستقلاب الشحوم في مرض الزهايمر وتقدم نظرة ثاقبة في الفهم الحالي للأغشية البيولوجية ، وتركيبها ووظائفها الدهنية ، فضلاً عن دورها كأهداف علاجية محتملة. ستتم مراجعة الطرق الجديدة لدراسة بنية الغشاء وتكوين الدهون بمعناها الواسع بينما سيتم تلخيص استخدام المؤشرات الحيوية الدهنية للتشخيص المبكر لمرض الزهايمر قريبًا. تمت مراجعة تفاعلات الببتيدات A & # 946 مع غشاء الخلية والعضيات دون الخلوية المختلفة. بعد ذلك ، يتم تقديم تفاصيل أهم مسارات إشارات الدهون ، بما في ذلك دور غشاء البلازما كمستشعر الإجهاد وتطبيقاته العلاجية. قد يلعب 4-hydroxy-2-nonenal دورًا خاصًا في بدء التسبب في مرض الزهايمر وبالتالي يتم تمييز "فرضية كالبين-كاثيبسين" لمرض الزهايمر. أخيرًا ، تمت مناقشة أهم العوامل الغذائية الدهنية وإمكانية استخدامها وفعاليتها في الوقاية من مرض الزهايمر.


نشكر الدكتور كيونغ مين نوه على توفيره بلازميد pSpCas9 (BB) -2A-RFP. تم دعم هذه الدراسة بمنح من برنامج مبادرة الأبحاث KRIBB ، والمعهد الكوري للعلوم الأساسية (C060200) ، وتطوير معايير القياس والتكنولوجيا للمواد الحيوية والتقارب الطبي بتمويل من معهد البحوث الكوري للمعايير والعلوم (KRISS-2020-GP2020) -0004) ، والمؤسسة الوطنية للبحوث في كوريا (NRF) بتمويل من وزارة العلوم وتكنولوجيا المعلومات والاتصالات والتخطيط المستقبلي (NRF-2015M3A9D7029882، NRF-2017M3A9G5083321، NRF-2017M3A9G5083322، 2019M3A9D5A01102796، NRF-2019R1C1C1C1

↵ 1 J.-Y.L. ، M.N. ، و H.Y.S. المساهمة بشكل متساو في هذا العمل.

↵ 2 العنوان الحالي: قسم الوراثة الجزيئية والبشرية ، كلية بايلور للطب ، هيوستن ، تكساس 77030.


التمويل

Ministerio de Economia y Competividad [SAF2011-26211 to GGT] ، ومجلس البحوث الأوروبي [ERC بدء منحة إلى GGT] ومشروع RTTIC (إلى AZ) Programa de Ayudas FPI del Ministerio de Economia y Competitividad [BES-2012-052457 to DM ] وزمالة ماري كوري [FP7 Cofound Action to BB]. تمويل رسوم الوصول المفتوح: Ministerio de Economia y Competividad [SAF2011-26211 to G.G.T.] ومجلس البحوث الأوروبي [ERC Start Grant to G.G.T.].

بيان تضارب المصالح. لم يصرح بشيء.


الكيمياء الحيوية للدهون والبروتينات الدهنية والأغشية

شهدت الأبحاث المتعلقة بالكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للدهون والبروتينات الدهنية نموًا ملحوظًا في العشرين عامًا الماضية ، لا سيما مع إدراك أن العديد من الفئات المختلفة من الدهون تلعب أدوارًا أساسية في أمراض مثل أمراض القلب والسمنة والسكري والسرطان والاضطرابات التنكسية العصبية. تمت كتابة الإصدار الخامس من هذا الكتاب بهدفين رئيسيين. الهدف الأول هو تزويد الطلاب والمعلمين بكتاب مدرسي متقدم وحديث يغطي المجالات الرئيسية ذات الاهتمام الحالي في مجال الدهون. تمت كتابة الفصول للطلاب والباحثين المطلعين على المفاهيم العامة لعملية التمثيل الغذائي للدهون ولكنهم يرغبون في توسيع معرفتهم في هذا المجال. الهدف الثاني هو تقديم نص للعلماء الذين هم على وشك الدخول في مجال الدهون والبروتينات الدهنية والأغشية والذين يرغبون في معرفة المزيد عن هذا المجال من البحث. تم تحديث جميع الفصول على نطاق واسع منذ ظهور الإصدار الرابع في عام 2002.

شهدت الأبحاث المتعلقة بالكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية للدهون والبروتينات الدهنية نموًا ملحوظًا في العشرين عامًا الماضية ، لا سيما مع إدراك أن العديد من الفئات المختلفة من الدهون تلعب أدوارًا أساسية في أمراض مثل أمراض القلب والسمنة والسكري والسرطان والاضطرابات التنكسية العصبية. تمت كتابة الإصدار الخامس من هذا الكتاب بهدفين رئيسيين. الهدف الأول هو تزويد الطلاب والمعلمين بكتاب مدرسي متقدم وحديث يغطي المجالات الرئيسية ذات الاهتمام الحالي في مجال الدهون. تمت كتابة الفصول للطلاب والباحثين المطلعين على المفاهيم العامة لعملية التمثيل الغذائي للدهون ولكنهم يرغبون في توسيع معرفتهم في هذا المجال. الهدف الثاني هو تقديم نص للعلماء الذين هم على وشك الدخول في مجال الدهون والبروتينات الدهنية والأغشية والذين يرغبون في معرفة المزيد عن هذا المجال من البحث. تم تحديث جميع الفصول على نطاق واسع منذ ظهور الإصدار الرابع في عام 2002.


نقل الدهون ☆

ديك ج.فان دير هورست ، روبرت أو.رايان ، في الوحدة المرجعية في علوم الحياة ، 2017

تفعيل تحلل الدهون في الجسم الدهني

فيما يتعلق بعملية تعبئة الدهون ، تكشف البيانات الحديثة أن الحشرات تشبه إلى حد كبير الثدييات (للمراجعة ، انظر Van der Horst and Rodenburg ، 2012). على سبيل المثال ، يتم حفظ دهن التعبئة في قطرات الدهون داخل الخلايا والآليات التي توجه تعبئة الدهون المخزنة بين الحشرات والثدييات (Kulkarni and Perrimon، 2005 Martin and Parton، 2006 Brasaemle، 2007 Murphy وآخرون.، 2009 Walther and Farese، 2009). قطرات الدهون ، التي يتم التعرف عليها بشكل تدريجي على أنها تمثل عضيات ديناميكية في كل مكان تنظم استقلاب TAG داخل الخلايا ، محاطة بطبقة فوسفورية أحادية الطبقة مغلفة ببروتينات معينة ، تنتمي إلى عائلة PAT (perilipin / ADRP / TIP47) التطورية القديمة ، والتي تشارك في التنظيم تخزين TAG وتحلل الدهون (Martin and Parton، 2006 Brasaemle، 2007 Londos وآخرون.، 1999 ميورا وآخرون.، 2002 جرونكي وآخرون.، 2003 الإجمالي وآخرون.، 2006 أريس وآخرون.، 2008 أ بيكل وآخرون.، 2009). على غرار الخلايا الشحمية في الثدييات ، يوفر TAG المتراكم في قطرات تخزين الدهون الخلوية لخلايا الجسم الدهنية للحشرات احتياطي الطاقة الرئيسي طويل الأجل للكائن الحي ، والذي ذبابة الفاكهة ظهر مؤخرًا كنظام قوي ، إلى حد كبير بسبب علم الوراثة المتطور (Grönke وآخرون.، 2003 ، 2005 ، 2007). أظهر توليد طفرات فقدان الوظيفة أن الفقد المتزامن لمستقبلات AKH - وبالتالي مسار الإشارات لتعبئة الدهون ، والذي يرتبط بإشارات β الأدرينالية في الثدييات - و TAG Lipase brummer المرتبط بقطيرات الدهون (bmm) ، متماثل من الليباز الدهني البشري (ATGL للمراجعات الحديثة ، انظر Zechner وآخرون.، 2009 زيمرمان وآخرون.، 2009) ، تسبب في السمنة المفرطة وأعاق تعبئة الدهون الحادة في الذباب (Grönke وآخرون.، 2005). ومن المثير للاهتمام أن الذباب يفتقر إلى تخزين الدهون المفرط bmm وظيفة خفضت متوسط ​​العمر بنسبة 10 ٪ فقط ، وتضرر التعبئة الحادة TAG ولكن لم يتم إلغاؤها في bmm المسوخ (Grönke وآخرون.، 2005) ، مما يشير إلى أنه ، كما هو الحال في الثدييات ، فإن تعبئة TAG في ذبابة الفاكهة يتحكم فيه أكثر من TAG Lipase (Grönke وآخرون.2005 Kulkarni and Perrimon 2005). بالإضافة الى، آخر يبدو أن الذباب الطافرة الفارغة مقاومة للجوع بشكل ملحوظ ، مما يشير إلى أن محتواها الأعلى من TAG يمنح فائدة للبقاء على قيد الحياة. وبالتالي ، يجب أن توجد آليات تحلل الدهون المستقلة عن مسار AKH في ذبابة الفاكهة، التمكين آخر المسوخ لتعبئة احتياطيات TAG ، على الرغم من أنها تحتفظ بمخزون كبير من الطاقة أيضًا عند مواجهة الجوع (Bharucha وآخرون., 2008 ).

بالإضافة إلى ليباز TAG مشابه ، تم التعرف على نوعين من بروتينات قطيرة تخزين الدهون (Lsd) (Lsd1 و -2) تنتمي إلى عائلة بروتين PAT في الحشرات (Miura وآخرون.، 2002 جرونكي وآخرون.، 2003 تيكسيرا وآخرون. 2003 أريس وآخرون.، 2008 أ ، ب ، ج بيكل وآخرون.، 2009) ، مما يشير إلى أن العمليات الكلية لتخزين الدهون والتعبئة في الحشرات قد تعمل بشكل مشابه لتلك الموجودة في الفقاريات. لإثبات التشابه الوظيفي بين الثدييات و ذبابة الفاكهة أظهر TAG Lipases ، bmm الموضعي على سطح القطرة الدهنية ، أنه يعادي بروتين سطح قطيرة شحمية مرتبط بالبريليبين (Lsd2) (Grönke وآخرون.، 2005) الذي يعمل كمُحَوِّل محفوظ تطوريًا لتحلل الدهون (Grönke وآخرون.، 2003). وعلاوة على ذلك، ذبابة الفاكهة تم تحديد الجينات الرئيسية المرشحة لتنظيم القطيرات الدهنية ، ويتم حفظ وظائفها في الماوس. يتضمن ذلك تنظيم تحلل الدهون بواسطة مجمع نقل مجمع بروتين المعطف I (COPI) بوساطة الحويصلة ، وهو أمر ضروري للحد من تخزين الدهون عن طريق تنظيم تركيبة بروتين PAT وتعزيز ارتباط TAG Lipase على سطح قطيرة الدهون وتكوينها (Beller) وآخرون.، 2008 قوه وآخرون., 2008 ).

على عكس آلية تعبئة الدهون في ذبابة الفاكهة، ومع ذلك ، فإن TAG ليباز الرئيسي في الجسم الدهني م تم تحديده على أنه homolog D. melanogaster GC8552. يُحفظ هذا البروتين ، الذي أُطلق عليه اسم ليباز ثلاثي الجليسريد (TGL) ، بين الحشرات ويعرض أيضًا نسبة كبيرة من الفوسفوليباز A1 نشاط (Arrese وآخرون.، 2006 للمراجعة ، انظر Arrese and Soulages ، 2010). تشترك TGL في تشابه تسلسلي كبير مع فسفوليباز الفقاريات ، لكنها لا تُظهر أي تماثل مع الفقاريات الدهنية الرئيسية TAG lipase ، ATGL.

في الفقاريات ، يتم تسهيل تعبئة مخازن TAG في الأنسجة الدهنية عن طريق فسفرة العديد من البروتينات الرئيسية ، بما في ذلك بروتينات بروتينات البروتينات الدهنية عالية البروتين والقطيرة الدهنية مثل بيريليبين. الركيزة الأساسية لـ HSL هي DAG ، والتي يتم توفيرها بواسطة ATGL المنبع (للمراجعات ، انظر Watt and Steinberg، 2008 Zechner وآخرون.، 2009). في الجسم الدهني للحشرات ، يؤدي AKH إلى زيادة مستويات cAMP ، مما قد يؤدي بدوره إلى زيادة نشاط PKA (تمت مراجعته في Van der Horst وآخرون.، 2001 Gäde and Auerswald، 2003). على الرغم من أن فسفرة البروتين الناتجة عن طريق PKA تعتبر عاملاً رئيسياً في تنشيط تحلل الدهون (Arrese and Wells ، 1994 للمراجعات ، انظر Van der Horst وآخرون.، 2001 Van der Horst and Ryan ، 2005) ، أظهرت الدراسات المختبرية مستوى الفسفرة في TGL في م يجب عدم تغيير الجسم الدهني بواسطة AKH (Patel وآخرون.، 2006). بدلاً من ذلك ، تم تحديد تنشيط قطرات الدهون عن طريق الفسفرة لـ Lsd1 للتوسط في تحلل الدهون الناجم عن AKH (Arrese وآخرون.، 2008b للمراجعة ، انظر Arrese and Soulages ، 2010). أيضًا في الخلايا الشحمية للثدييات ، تشارك الفسفرة بوساطة PKA للبيريليبين على سطح قطرات الدهون بشكل مباشر في تنشيط تحلل الدهون (لوندوس). وآخرون.، 2005) كما هو مذكور أعلاه ، فإن فسفرة البريليبين تتوسط في انتقال HSL المفسفر بالمثل إلى سطح قطرات الدهون المغلفة بالبيريليبين (Sztalryd وآخرون.، 2003 وانغ وآخرون.، 2009 للمراجعات ، انظر Martin and Parton، 2006 Brasaemle، 2007 Walther and Farese، 2009 Bickel وآخرون., 2009 ).

على الرغم من أوجه التشابه في العمليات الكلية لتخزين الدهون والتعبئة في الحشرات والثدييات ، إلا أن كل من شكل النقل ووسيلة النقل الخاصة بالركيزة الدهنية المعبأة من TAG المخزنة في قطرات الدهون مختلفة. أثناء التمرين المطول للثدييات ، يتم تعبئة الأحماض الدهنية الأحيائية الطويلة السلسلة من مخازن TAG للأنسجة الدهنية ويتم نقلها في الدورة الدموية المرتبطة ببروتين المصل الوفير ، الألبومين ، للامتصاص والأكسدة في عضلات العمل. ومع ذلك ، في الجراد وأنواع الحشرات الأخرى التي تجند مستودعات TAG في الجسم الدهني لدعم عضلات الطيران أثناء رحلة الهجرة ، يتم إطلاق الدهن المشتق من TAG في شكل DAG في الدملمف ، كما هو موضح أعلاه ، وينتقل إلى عضلات الطيران في جزيئات LDLp مثل نوقشت في وقت سابق (انظر الشكل 1).

من المثير للاهتمام أن نلاحظ أنه في الخلايا الشحمية في الثدييات ، يكون ATGL هو الليباز TAG السائد ، في حين أن HSL و monoacylglycerol (MAG) الليباز هما الليباز الرئيسيان المسؤولان عن التحلل المائي لـ DAG و MAG ، على التوالي. النتيجة الصافية للإجراءات المتتالية لهذه الإنزيمات الثلاثة هي التحلل المائي لسلسلة جانبية أسيل دهنية من TAG و DAG و MAG ، وإطلاق FFAs المحررة والجلسرين من الخلايا. يشير تدفق DAG من خلايا الجسم الدهنية للحشرات بعد إجراء bmm إلى نقص (النشاط الصافي) للليباز الآخر الموجود في الخلايا الشحمية (للمراجعة ، انظر Van der Horst and Rodenburg، 2010a).

المهاجرة تم إظهار DAG ليكون موضوعًا فراغيًا ، وكشف عن sn-1،2 التكوين ، وبالتالي إظهار التحويلات الخاصة المجسمة للمشاركة في إنتاجها من TAG (للمراجعات ، راجع بيناكيرز وآخرون.، 1985 فان دير هورست ، 1990). بيانات عن التوليف (nonapeptide) الذي يحفزه AKH لـ sn-1،2-DAG في الدهون في الجسم م دعم فرضية التحلل المائي النوعي لمخازن TAG في الجسم الدهني (Arrese and Wells ، 1997 للمراجعات ، انظر Gibbons وآخرون.، 2000 أريس وآخرون., 2001 ).


شاهد الفيديو: PODGREVANJE HRANE. Marija Rakić Ljubomirović - inženjer biotehnologije (كانون الثاني 2023).