معلومة

ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غير ذلك؟)

ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غير ذلك؟)


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

بقدر ما أستطيع أن أقول ، فإن استقلاب الكافيين يحدث بشكل أساسي عبر إنزيم CYP1A2. لدي فضول لمعرفة ما إذا كانت الطفرات في جين CYP1A2 مرتبطة بعدم تحمل الكافيين. اقترحت بعض المواقع التي لا تتمتع بالضرورة بسمعة طيبة أن عدم تحمل الكافيين ناتج عن عدم وجود إنزيم لاستقلاب الكافيين. أجد صعوبة في العثور على دليل يدعم أو يتعارض مع هذا الادعاء.

هل يعرف أي شخص ما إذا كان هناك دليل يشير إلى أن الطفرات في CYP1A2 (وبالتالي عدم القدرة على استقلاب الكافيين بشكل صحيح) مرتبطة بعدم تحمل الكافيين ، أو إذا كانت هناك آلية أخرى مقترحة لعدم تحمل الكافيين؟


لقد وجدت أن الكافيين يتم استقلابه في الغالب على CYP1A2 (كما نعلم) ، ولكن أيضًا أكثر من CYP1A1 و CYP2E1 و CYP3A4. السؤال هو إلى أي مدى يمكن للفرد التعامل مع هذه المسارات البديلة إذا كان مستقلب CYP1A2 ضعيفًا. [1]

ثانيًا ، وجدت في كتابي الصيدلاني أن تحديد نشاط CYP2A1 يُشار إليه بسبب الآثار الجانبية غير المرغوب فيها للكافيين والثيوفيلين.

تحديث: 19.03.2013 12:30 بتوقيت جرينتش + 1

@ dd3: لتوضيح العبارة الثانية: لقد استخدمت النهج القائل بأن الثيوفيلين والكافيين متشابهان في مشتقات الزانثين. نظرًا لاستخدام الثيوفيلين كدواء علاجي في أمراض الجهاز التنفسي (مرض الانسداد الرئوي المزمن وما إلى ذلك) ، اعتقدت أن الاهتمام العلمي سيكون أكبر. ونعم ، يلعب CYP1A2 دورًا مهمًا في كل من تحمل الثيوفيلين وعدم تحمله.

لقد وجدت بعض المصادر الجديدة:

في البداية ، أجريت دراسة على الفئران CYP1A2 ، والتي أظهرت أن القضاء على الثيوفيلين يستغرق 4 مرات وقتًا أطول في الفئران CYP1A2 (- / -). ويفترضون أيضًا أن السلوك نفسه ينطبق أيضًا على الكافيين. [3]

هناك أيضًا دراستان سريريتان أجراهما علماء يابانيون وأتراك. استنتج اليابانيون أنه يجب استخدام الثيوفيلين بحذر في المستقلب السيئ لـ CYP1A2 (حتى في المستقلب الضعيف للنمط الفرداني) ، نظرًا لأن الثيوفيلين له نطاق علاجي ضيق. لكن العالم التركي يفترض أنه وفقًا لنتائجهم ، يتم أيض الثيوفيلين أيضًا عبر مسارات بديلة مثل CYP2A13 و CYP1A1 و CYP2E1 و CYP2D6 و CYP3A4. ووفقًا لهذا ، فإن الحالة الجينية لـ CYP1A2 ليست مهمة كما هو متوقع. [5]

استنتاج: بافتراض أن الثيوفيلين والكافيين يتم استقلابهما بالمثل ، يمكنك أن تستنتج أن حدوث طفرة في CYP1A2 قد تؤدي إلى عدم تحمل الكافيين. في تجربتي ، يصف الأشخاص الذين يعانون من عدم تحمل الكافيين العصبية الشديدة بعد شرب فنجان من القهوة. كانت الحالات المميتة التي أعرفها ناتجة عن الاستهلاك العالي لمشروبات الطاقة لدى الأطفال الذين ليس لديهم أو على الأقل غير معروف عدم تحمل الكافيين.


مصادر

  • [1] http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/DMR-120001392
  • [2] المصدر الألماني: http://www.medizinische-genetik.de/index.php؟id=2642
  • [3] Derkenne S ، الحرائك الدوائية للثيوفيلين في الفئران: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15970798
  • [4] Obase Y ، تعدد الأشكال في الجين CYP1A2 واستقلاب الثيوفيلين في مرضى الربو. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12732846
  • [5] أحمد يو ، تأثير تعدد الأشكال الجيني CYP1A2 على استقلاب الثيوفيلين ومرض الانسداد الرئوي المزمن في المرضى الأتراك http://www.jbmb.or.kr

قراءة متعمقة:

  • الزانثين كأدوية علاجية: http://web.carteret.edu/keoughp/LFreshwater/PHARM/NOTES/Xanthines.htm

ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غيره؟) - علم الأحياء

تكشف مجموعة متزايدة وقوية من الأدلة من كل من الدراسات الوبائية والحيوانية عن الآثار الضارة لتعرض الأم للكافيين أثناء الحمل ، حتى من الجرعات التي كانت تعتبر سابقًا "آمنة".

كشفت دراسات القوارض أن التعرض للكافيين خلال مراحل معينة من الحمل قد يعطل نقل الأجنة ، وتطور الجنين ، وزرع الجنين ، ووظيفة المشيمة ، مما يؤدي إلى مضاعفات الحمل.

والجدير بالذكر أن حساسية الكافيين شديدة التباين من فرد إلى آخر. قد تلعب الاختلافات الجينية والتنظيم اللاجيني ، المتداخل مع العوامل الجوهرية والبيئية ، أدوارًا محورية في تشكيل التباين الظاهري المعقد. سيكون استكشاف الآلية (الآليات) الأساسية مفيدًا ، ليس فقط لتحسين الإرشادات الخاصة باستهلاك الكافيين أثناء الحمل ، ولكن أيضًا للجرعات الشخصية من الأدوية التي تتفاعل مع الكافيين على المستوى الدوائي أو الديناميكي الدوائي.

أثبتت الأدلة من دراسات القوارض ذلك في الرحم تسبب التعرض للكافيين في حدوث عيوب في استقلاب القلب على كل من النسل المباشر والأجيال اللاحقة. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات فيما يتعلق بالتأثيرات طويلة المدى للكافيين والتأثير متعدد الأجيال في البشر.

كشفت الدراسات الوبائية أن استهلاك الكافيين أثناء الحمل يرتبط بنتائج الحمل السلبية ، ومع ذلك تظل الآليات الأساسية غامضة. بدأت الدراسات الحديثة على الحيوانات مع الجرعات ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية في تشريح الآثار الضارة للكافيين أثناء الحمل فيما يتعلق بانقباض قناة البيض ، وتطور الجنين ، وتقبل الرحم ، والمشيمة التي تساهم بشكل مشترك في مضاعفات الحمل. ومن المثير للاهتمام أن تأثيرات الكافيين شديدة التباين بين الحيوانات الفردية في ظل ظروف تجريبية جيدة التحكم ، مما يشير إلى إمكانية التنظيم اللاجيني لهذه الأنماط الظاهرية ، بالإضافة إلى المتغيرات الجينية. علاوة على ذلك ، قد يؤدي التعرض للكافيين أثناء النوافذ الحساسة للحمل إلى حدوث تغيرات جينية في الجنين النامي أو حتى الخلايا الجرثومية لتسبب الأمراض التي تصيب البالغين في الأجيال اللاحقة. نناقش حدود البحث هذه في ضوء البيانات الناشئة.


تربط دراسة الجين في جافا استقلاب الكافيين بسلوك استهلاك القهوة

شيكاغو - اعتمادًا على التركيبة الجينية للشخص ، قد يكون قادرًا على شرب القهوة قبل النوم مباشرة أو الشعور بالتوتر بعد كوب واحد فقط ، بناءً على البحث المستمر في نورث وسترن ميديسن.

دراسة كيفية تأثير الجينات على عادات استهلاك القهوة ليست بالأمر الجديد. في العمل السابق لمارلين كورنيليس ، الأستاذ المساعد في قسم الطب الوقائي في كلية الطب بجامعة نورث وسترن فينبرغ ، حددت المتغيرات الجينية المرتبطة بسلوك استهلاك القهوة.

في دراسة جديدة في الطب الشمالي الغربي ، طبق كورنيلس منهجية مماثلة لدراسة المستقلبات في الدم - أو المواد الكيميائية الموجودة في الدم بعد تناول الكافيين - بدلاً من سلوك استهلاك القهوة. وجدت نفس المتغيرات كما في البحث السابق ، بالإضافة إلى متغير إضافي. بالإضافة إلى ذلك ، اكتشفت أن متغيرًا في الجين CYP2A6 ، والذي كان مرتبطًا في السابق بسلوك التدخين وأيض النيكوتين ، مرتبط أيضًا بعملية التمثيل الغذائي للكافيين.

قال كورنيليس: "يمكن لكل واحد منا أن يستجيب للكافيين بشكل مختلف ، ومن الممكن أن تمتد هذه الاختلافات إلى ما هو أبعد من تلك الموجودة في الكافيين".

تم نشر الدراسة مؤخرًا في علم الوراثة الجزيئية البشرية.

قال كورنيليس إن أول وأهم الوجبات الجاهزة للدراسة هي أن جميع الجينات المرتبطة بمستقلبات الكافيين في الدم ما عدا واحدة هي مرشحة بيولوجية لاستقلاب الكافيين: CYP1A2 و AHR و POR و ABCG2 و CYP2A6. لكن تفاجأ كورنيليس والمتعاونون معها عندما اكتشفوا أن الجين GCKR ، الذي ارتبط مرارًا وتكرارًا بعملية التمثيل الغذائي للجلوكوز والدهون في دراسات مستقلة ، قد يلعب أيضًا دورًا في استقلاب الكافيين ، وفقًا لهذا البحث الجديد.

وقال كورنيليس: "إن علاقة هذا الجين بكل من استقلاب الكافيين وسلوك البحث عن الكافيين غير واضحة ولكنها تستحق مزيدًا من الدراسة نظرًا لارتباطها بالعديد من النتائج الصحية".

الاكتشاف الثاني في بحث كورنيليس هو أن المتغيرات الجينية المرتبطة بمستويات أقل من مستقلبات الكافيين ، والتي تعني استقلاب الكافيين الأسرع ، هي نفس المتغيرات التي ارتبطت سابقًا بزيادة استهلاك القهوة.

قال كورنيليس: "هذا منطقي ، من الناحية المفاهيمية ، لكن الأبحاث الجينية تؤكد ذلك وتعيد التأكيد على الفكرة القائلة بأن ليس كل شخص يستجيب لفنجان واحد من القهوة (أو مشروب آخر يحتوي على الكافيين) بنفس الطريقة". "من المهم أن تعرف ، نظرًا لأن القهوة متورطة في العديد من الأمراض."

وأخيرًا ، وجدت العديد من الجينات التي وجدتها هي وزملاؤها لاستقلاب الكافيين المشفر أيضًا للبروتينات التي تعمل في استقلاب الأدوية الأخرى المهمة سريريًا ، مثل تلك التي تعالج الأرق ومرض باركنسون وارتفاع ضغط الدم وغير ذلك.

تدعم النتائج روابط إضافية بين استقلاب الكافيين والنيكوتين وربما الأدوية الصيدلانية الأخرى. في هذه المرحلة ، قال كورنيليس إن هذا غير معروف إلى حد كبير ولكن يمكن أن يكون له آثار كبيرة على مجال الطب الدقيق.

في هذه الدراسة ، قاد كورنيليس فريقًا من الباحثين من الولايات المتحدة والسويد والمملكة المتحدة وألمانيا وسويسرا في دراسة ارتباطية على مستوى الجينوم لمستقلبات الكافيين تم قياسها على 9876 فردًا من أصل أوروبي من ست دراسات سكانية.

تم تمويل هذا العمل من قبل جمعية السكري الأمريكية (7-13-JF-15 إلى MCC) مع تمويل إضافي للبنية التحتية الخاصة بالدراسة وجمع البيانات.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة على EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غيره؟) - علم الأحياء

هل فاتتك فنجان من القهوة يوميًا وبالتالي أصبت بصداع شديد؟ وفقًا لتقارير مستهلكي القهوة وغيرها من المنتجات المحتوية على الكافيين ، غالبًا ما يتسم انسحاب الكافيين بالصداع والتعب والشعور بانتباه أقل ونشاط أقل وصعوبة في التركيز. سعى باحثون من كلية الطب بجامعة فيرمونت وكلية الطب بجامعة جونز هوبكنز إلى التحقيق في الآليات البيولوجية لانسحاب الكافيين في ورقة نُشرت مؤخرًا في النسخة الإلكترونية من المجلة العلمية علم الأدوية النفسي. لقد درسوا النشاط الكهربائي للدماغ وتدفق الدم أثناء انسحاب الكافيين لفحص ما كان يحدث من الناحية الفسيولوجية أثناء الامتناع الحاد عن تناول الكافيين ، بما في ذلك الآلية المحتملة الكامنة وراء "صداع انسحاب الكافيين" الشائع.

فحصت المجموعة تأثيرات الكافيين في دراسة مزدوجة التعمية ، والتي تضمنت إعطاء الكافيين وكبسولات الدواء الوهمي. تم قياس استجابة كل مشارك للكافيين أو الدواء الوهمي باستخدام ثلاثة مقاييس مختلفة للنشاط الكهربائي للدماغ عبر مخطط كهربية الدماغ (EEG) وسرعة تدفق الدم في الدماغ عبر الموجات فوق الصوتية والتقارير الذاتية للمشاركين للتأثيرات الذاتية عبر الاستبيانات.

أظهر الفريق أن التوقف عن تناول الكافيين يوميًا ينتج تغيرات في سرعة تدفق الدم الدماغي والتخطيط الكمي للدماغ والتي من المحتمل أن تكون مرتبطة بأعراض انسحاب الكافيين الكلاسيكية المتمثلة في الصداع والنعاس وانخفاض اليقظة. وبشكل أكثر تحديدًا ، أدى الامتناع عن تناول الكافيين الحاد إلى زيادة تدفق الدم في المخ ، وهو تأثير قد يكون مسؤولًا عن صداع الانسحاب الذي يتم الإبلاغ عنه بشكل شائع. نتج عن الامتناع عن تناول الكافيين الحاد أيضًا تغييرات في مخطط كهربية الدماغ (زيادة إيقاع ثيتا) التي تم ربطها سابقًا بأعراض الانسحاب الشائعة للإرهاق. وتماشيا مع هذا ، أبلغ المتطوعون عن زيادة في مقاييس "التعب" و "الإرهاق" و "الكسل" و "المرهق". بشكل عام ، توفر هذه النتائج الدليل الأكثر صرامة حتى الآن للتأثيرات الفسيولوجية لانسحاب الكافيين.

اكتشف الباحثون أيضًا اكتشافًا استفزازيًا وغير متوقع إلى حد ما بأنه لا توجد فوائد صافية مرتبطة بتناول الكافيين المزمن.


التسمية

لأغراض هذه المراجعة ، سيتم استخدام المصطلحات المستخدمة لوصف عدم قدرة الفرد على التحكم في استخدام الكافيين على الرغم من العواقب الجسدية أو النفسية السلبية المرتبطة بالاستخدام المستمر (مثل الاعتماد على الكافيين ومتلازمة اعتماد الكافيين واضطراب استخدام الكافيين وإدمان الكافيين) بالتبادل ، مع إعطاء التفضيل للمصطلح ، & # x0201ccaffeine الاعتماد ، & # x0201d لأن هذا المصطلح قد تم استخدامه بشكل متكرر في الأدبيات المنشورة حتى الآن. ستتم كتابة المصطلحات التي تشير إلى تشخيصات عقلية أو سلوكية محددة (على سبيل المثال ، متلازمة اعتماد الكافيين ، واضطراب استخدام الكافيين ، واضطراب استخدام المواد المخدرة) على النحو المحدد من قبل منظمات الرعاية الصحية (على سبيل المثال ، منظمة الصحة العالمية والجمعية الأمريكية للطب النفسي).


3. المصادر الطبيعية لميثيل الزانثين والتخليق الحيوي

تم اكتشاف ميثيل زانتين في ما يقرب من 100 نوع من 13 رتبة من المملكة النباتية [27 ، 28]. قهوة الأنواع & # x02019 محتوى الكافيين يقدر بنحو 0.4 إلى 2.4٪ الوزن الجاف [29]. محتوى الكافيين هو 2٪ & # x020133٪ وزن جاف في الأوراق الصغيرة من براعم التدفق الأولى كاميليا سينينسيس, كاميليا أساميكا و كاميليا تالينسيس، لكنها تمثل أقل من 0.02٪ في كاميليا كيسى [9]. أثناء وجوده في الشاي (التسريب) ، قد يصل الكافيين إلى ما بين 1.0٪ و 3.5٪ من التركيبة [30،31]. على الرغم من أن الكافيين بشكل عام هو البيورين الرئيسي الموجود في الشاي ، فإن البعض كاميليا الأنواع تتراكم الثيوبرومين بدلاً من الكافيين ، على الرغم من أن الكاكاو (ثيوبروما، الكاكاو) هو المصدر الطبيعي الرئيسي لهذا الميثيل زانثين. في الواقع ، الثيوبرومين هو السائد في بذور الكاكاو ، ويمثل 1.9٪ [9]. على الرغم من أنه يمكن استهلاك كميات كبيرة من الكافيين والثيوبرومين من المصادر الغذائية (القهوة والشاي ومشروبات الكولا والشوكولاتة) إلا أنه يُعتقد أن كميات صغيرة نسبيًا من الثيوفيلين يتم تناولها من نفس المصادر [8]. يوجد الثيوفيلين بشكل طبيعي في الشاي وبكميات ضئيلة في الكاكاو وحبوب القهوة [19]. تم الإبلاغ عن أن مستويات الثيوبرومين تمثل فقط 0.15٪ & # x020130.46٪ في أنواع مختلفة من الشوكولاتة [32]. يونغ حصيرة & # x000e9 (إليكس باراجوارينسيس A. St.-Hil.) تحتوي أوراقها على 0.8٪ إلى 0.9٪ كافيين ، 0.08٪ إلى 0.16٪ ثيوبرومين وأقل من 0.02٪ ثيوفيلين. تشمل النباتات الأخرى التي تم الإبلاغ عنها على أنها تنتج الميثيل زانتين بولينيا ص. (مثل غرنا) ، الكولا ص. و الحمضيات ص. [33،34،35،36]. لا يوجد نبات أو طعام معروف يحتوي على باراكسانتين [32]. في الجدول 1 ، تم تلخيص المصادر الغذائية الأكثر شيوعًا ومحتواها في ميثيل زانتين. تستخدم العديد من النباتات التي تحتوي على ميثيل زانتين ، مثل القهوة والشاي والحصيرة # x000e9 ، وجوز الكولا ، وحبوب الكاكاو بشكل شائع في إنتاج المشروبات والأطعمة التي يتم تناولها يوميًا من قبل العديد من الأشخاص. يعتبر الشاي والقهوة من أكثر المشروبات استهلاكًا في العالم ، واثنان من المصادر الرئيسية لتناول الكافيين من خلال النظام الغذائي [37]. من المتوقع أن يحتوي الشاي على نسبة أقل من الكافيين فيما يتعلق بالقهوة [38]. في حين أن القهوة كانت مطلوبة دائمًا في الغالب من قبل أولئك الذين يبحثون عن شعور عام بزيادة الوعي واليقظة ، فقد تم دائمًا اقتراح دلالات علاجية للشاي. الشاي عبارة عن مزيج معقد من حوالي 2000 مركب كيميائي يتضمن البروتينات والسكريات والمعادن والعناصر النزرة والأحماض العضوية واللجنين والبوليفينول والميثيل زانتين والأحماض الأمينية [39،40]. ضمن هذا المزيج المعقد ، هناك العديد من المركبات النشطة بيولوجيًا يعتقد أنها تعزز الفوائد الصحية [39،41،42،43]. كان يُعتقد أن تغييرات كبيرة تحدث في تكوين الشاي اعتمادًا على نوع الشاي المعني وكيفية معالجته [44]. ومع ذلك ، أفادت دراسة حديثة جدًا أجراها بوروس وزملاؤه أن محتوى الكافيين في الشاي التجاري (الأبيض والأخضر والأولونغ والأسود والبو-إيره) لا يختلف اختلافًا كبيرًا وفقًا لطرق المعالجة [45].

الجدول 1

المصادر الرئيسية لميثيل زانتين في النظام الغذائي.

مصدر غذائي محتوى متوسط ​​(ملغ)
مادة الكافيينالثيوبرومينثيوفيلين
قهوةExpresso (23 & # x0201370 مل)140 (نطاق 51 & # x02013532) [46]-------- *--------
منزوعة الكافيين (30 مل)النطاق 3.0 & # x0201315.8 [47]----------------
شايأسود (200 & # x02013235 مل)55.7 (نطاق 41.6 & # x0201371.2) [48]1.8 & # x020133.6 [49]& # x0003c1 [50]
أخضر (200 & # x02013235 مل)31.0 (نطاق 20.2 & # x0201342.8) [48]0.2 & # x020130.7 [51]--------
شوكولاتةغامقة (100 جم)نطاق 0.22 & # x020130.31 [52]0.26 (نطاق 0.26 & # x020131.16) [53]0 & # x020139 [54]
حليب (100 جم)نطاق 0.05 & # x020130.17 [52]0.17 (نطاق 0.09 & # x020130.28) [53]5 [54]
مشروب غازيكولا (330 مل)32----------------
دايت كولا 330 مل42----------------
مشروبات الطاقةريد بول (250 مل)80----------------

* كميات غير قابلة للاكتشاف أو التتبع. تم ضبط محتويات الكافيين في المشروبات الغازية ومشروبات الطاقة وفقًا لمواصفات الشركات المصنعة # x02019.

في النباتات ، تتشكل الميثيل زانتينات من نيوكليوتيدات البيورين. قد يتم توفير Xanthosine ، الركيزة الأولية للتخليق الحيوي للميثيل زانتين ، من خلال مسارات مختلفة ، والتي تشمل التخليق الحيوي للبيورين دي نوفو (طريق نوفو) ، وتدهور نيوكليوتيدات الأدينين (مسار AMP) ، ودورة ميثيونين أدينوسيل (طريق SAM) ونيوكليوتيدات الجوانين (طريق GMP) [55]. يعتمد استقلاب الكافيين على خطوات مماثلة أو مشابهة لعملية ابتناء الميثيل زانتين الأخرى. المسار السائد لإنتاج الكافيين في النباتات العليا هو زانثوزين إلى 7 ميثيل زانثوزين ، إلى 7 ميثيل زانثين ، إلى ثيوبرومين ، إلى مسار الكافيين [55،56]. يتضمن هذا المسار الميثيلين الناتج عن الزانثوزين ، 7-ميثيل زانثين والثيوبرومين والتحلل المائي للريبوز من 7-ميثيل زانثوزين ، كل منها على المركب التالي من التسلسل [55،57]. الإنزيمات المقترحة على أنها متورطة في التفاعلات المتتالية هي 7-methylxanthosine synthase ، ن- ميثيل نوكليوزيداز ، سينثاز الثيوبرومين وسينثاز الكافيين [9،56]. يتم تنظيم معدل التخليق الحيوي للكافيين بشكل أساسي عن طريق تحريض أو قمع ن-methyltransferases ، مع التركيز بشكل خاص على سينسيز 7-methylxanthosine. لذلك ، فإن خطوة تحديد المعدل في مسار التخليق الحيوي للكافيين هي التحويل الأولي للزانثوزين إلى 7-ميثيل زانثوزين ، محفزًا بـ 7-ميثيل زانثوزين سينثيز [55].

على النقيض من الثيوبرومين ، فإن الثيوفيلين هو أكثر من هدم الكافيين أكثر من كونه سلائف في النباتات. يتحلل الكافيين ببطء عن طريق الإزالة المتتالية لمجموعات الميثيل الثلاث ، مما يؤدي إلى تكوين الزانثين في جميع أنواع النباتات المكونة للكافيين تقريبًا ، مع كون الثيوفيلين منتجًا متوسطًا للعملية [55]. يمكن أيضًا الحصول على الكافيين [58] ، الثيوبرومين [59] والثيوفيلين [60] عن طريق التخليق الكيميائي.


الحرائك الدوائية للكافيين

يعمل الكافيين عن طريق الارتباط بمستقبلات الأدينوزين الموجودة في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي وكذلك في الأعضاء المختلفة ، مثل القلب والأوعية الدموية. الأدينوزين هو جزيء يشارك في العديد من المسارات البيوكيميائية ، ومعظمها لنقل الطاقة (على شكل أدينوسين ثلاثي الفوسفات ، وهو الوقود الأساسي للخلايا) والإشارات. الأدينوزين هو معدل عصبي يمكنه تعزيز النوم والتأثير على الذاكرة والتعلم وحماية الخلايا بعد الإهانات. يمكن أن يعمل الأدينوزين أيضًا على عدة أنواع من المستقبلات المشابهة: على سبيل المثال ، A1 و A2a و A2b و A3 ، وهي بروتينات مقترنة بـ G. في الجهاز العصبي المركزي ، يعمل تنشيط مستقبلات A1 ​​على تثبيط إطلاق النواقل العصبية ، في حين أن تنشيط مستقبلات A2a يعزز إطلاقها (41).خلال المراحل المبكرة من نمو الدماغ ، يكون التأثير السائد للكافيين هو استعداء مستقبلات الأدينوزين من النوع 2 أ ، مما يؤدي إلى إبطاء سرعة هجرة بعض الخلايا العصبية (42). في الجرعات السامة (أي الجرعات الشديدة التي نادرًا ما يمتصها البشر) ، يمكن للكافيين أن يغير الوظائف الخلوية الأخرى ، ويطلق Ca 2+ من المخازن داخل الخلايا بمستويات مميتة (43). لا يتم أخذ تأثيرات الجرعة السامة في الاعتبار هنا لأنها ، على الرغم من كونها مصدر قلق كبير لمهنة الطب وقد تكون في ازدياد ، إلا أنها لا تزال نادرة مقارنة بتأثيرات الكافيين الأخرى غير المميتة والآلية الدقيقة لسمية الكافيين لم تكن كذلك التحقيق في البشر.

الامتصاص والتمثيل الغذائي

عادة ما يتم تناول الكافيين. الكافيين قابل للذوبان في الماء والدهون ، ويعبر بسهولة حاجز الدم و # x02013 ، ويمكن العثور عليه في جميع سوائل الجسم ، بما في ذلك اللعاب والسائل النخاعي. الأهم من ذلك ، أن الكافيين الذي تتناوله النساء في الفترة المحيطة بالولادة سيكون موجودًا في الحبل السري وحليب الثدي. وبالتالي ، سيكون موجودًا أيضًا في الجنين والرضع. الكافيين يمتص بسرعة وبشكل كامل في الأمعاء الدقيقة في أقل من 1 & # x02009h (44) وينتشر بسرعة في الأنسجة الأخرى (45). لا يبدو أن الامتصاص عن طريق الأمعاء الدقيقة يختلف حسب الجنس أو الخلفية الجينية أو العوامل البيئية أو المتغيرات الأخرى (46) ، على الرغم من أنه لا تزال هناك حاجة لدراسات محددة لتأكيد هذه الفرضية. تصل تركيزات الكافيين إلى الذروة في اللعاب 45 & # x02009 دقيقة بعد الابتلاع (47) وفي المصل بعد حوالي 2 & # x02009h (48). الكافيين له عمر نصفي طويل نسبيًا يبلغ 3 & # x020137 & # x02009h في البالغين. في حديثي الولادة ، يكون عمر النصف أطول & # x02014 بين 65 و 130 & # x02009h & # x02014 بسبب عدم نضج الكلى والكبد. تركيزات الذروة مهمة لأن تأثيرات الكافيين تعتمد جزئيًا على طول الفترة الزمنية التي يظل فيها الكافيين في الأنسجة. من الواضح أن التأثيرات تعتمد على العمر وتعتمد على التفاعلات الجينية والبيئية المعقدة.

يتم استقلاب الكافيين بشكل أساسي في الكبد عن طريق نظام إنزيم أوكسيديز السيتوكروم P450 على وجه الخصوص ، بواسطة إنزيم CYP1A2. ومع ذلك ، فإن نظام إنزيم أوكسيديز موجود أيضًا في الأنسجة الأخرى ، بما في ذلك الدماغ (49). يتأثر استقلاب الكافيين بعدة عوامل موصوفة بالتفصيل أدناه.

التباين الوراثي

ال CYP1A2 الجين ، الذي يشفر إنزيم السيتوكروم P450 ، لديه تنوع جيني كبير. يمكن لما لا يقل عن 150 تعدد أشكال أحادية النوكليوتيدات تسريع تصفية الكافيين (50). يجب دراسة العواقب الأيضية لتعدد الأشكال على تأثيرات الكافيين في مجرى النهر في البشر. قد يؤدي الاختلاف الجيني (أي زيادة أو نقص نشاط إنزيم أوكسيديز السيتوكروم P450) إلى زيادة أو تقليل الآثار الضارة المحتملة للكافيين (على سبيل المثال ، أثناء الحمل) وأي آثار مفيدة (على سبيل المثال ، على الذاكرة والتعلم أثناء الشيخوخة أو في الأمراض ، مثل مثل مرض الزهايمر & # x02019s). يمكن أيضًا زيادة عمر النصف للكافيين في أمراض الكبد ، مما يقلل من نشاط P450 (50).

الأهداف الجزيئية للكافيين ، وهي مستقبلات الأدينوزين ، لها أيضًا تنوع جيني كبير. على سبيل المثال ، يمكن للمتغيرات الشائعة من ترميز الجينات لمستقبل A2a أن تعطل النوم (51) أو تسبب القلق لدى بعض الأفراد (52) بعد تناول الكافيين. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد آثار المتغيرات الجينية على عواقب استهلاك الكافيين (53) ، ليس فقط في الجهاز العصبي المركزي ولكن أيضًا في الأعضاء الأخرى ، مثل القلب (40).

إيقاعات الساعة البيولوجية

يتم تنظيم التعبير عن إيبوكسيجيناز السيتوكروم P450 بطريقة يومية (54). على الرغم من اكتشاف هذا التأثير في خلايا القوارض المستزرعة ، إلا أنه قد ينطبق على العديد من الأنواع ، بما في ذلك البشر (55). تكتسب الآثار أهمية خاصة لأن تأثيرات الكافيين (على الأقل مدة نشاطه) ستختلف خلال الدورة اليومية. نظرًا لأن الكافيين يمكن أن يغير النوم ، فقد يغير أيضًا إيقاع الساعة البيولوجية ، مما يؤدي إلى تغيير أنماط التعبير عن السيتوكروم P450. إحدى الفرضيات المثيرة للاهتمام هي ما إذا كان استهلاك الكافيين لدى المراهقين والبالغين يعطل التعبير عن P450 فيما يتعلق بإيقاع الساعة البيولوجية. إذا كان التعبير خاضعًا للتنظيم ، يمكن أن تطول تأثيرات الكافيين وينتج عنها حلقة ردود فعل سلبية.

هرمونات الستيرويد

نظام إنزيم أوكسيديز السيتوكروم P450 هو نفس الإنزيم الذي يستقلب هرمونات الستيرويد (56). وبالتالي ، فإن هرمونات الستيرويد تبطئ عملية التمثيل الغذائي للكافيين. في النساء ، يؤدي هذا التأثير إلى إبطاء عملية التمثيل الغذائي للكافيين أثناء الحمل وعند تناول موانع الحمل الفموية (57). ومع ذلك ، لم تجد الدراسات اختلافات ملحوظة في استقلاب الكافيين بين مرحلتي الأصفري والجريب من الدورة الشهرية (57 ، 58). تميل موانع الحمل الفموية إلى مضاعفة عمر النصف للكافيين (59).

حمل

يبلغ متوسط ​​عمر النصف للكافيين 8.3 & # x02009h أطول أثناء الحمل وقد يصل إلى 16 & # x02009h أطول من المعتاد (60 ، 61). يعني هذا العمر النصفي الأطول أن آثار الكافيين ستدوم لفترة أطول عند النساء والجنين. نظرًا لتأثيرات الكافيين على نمو الدماغ ، يجب أخذ نصف العمر المتزايد هذا في الاعتبار عند التفكير في قضايا السلامة.

الطفولة

يتم التخلص من الكافيين بشكل أبطأ أثناء الطفولة المبكرة ، الأمر الذي يتطلب ربما 80 & # x02009h في الخدج وحديثي الولادة الأصحاء ، بسبب انخفاض كفاءة السيتوكروم P450 (62 ، 63). من المحتمل أن يكون القضاء على الجنين بطيئًا على الأقل. قد يكون لتعرض الجنين للكافيين أثناء الحمل آثار طويلة الأمد ، خاصة في الدماغ. بعمر 6 & # x02009 شهرًا ، يتخلص الأطفال من الكافيين بنفس معدل البالغين (62).

استعمال مواد

يضاعف تدخين السجائر معدل تصفية الكافيين عن طريق زيادة نشاط إنزيم الكبد ، مما قد يفسر ارتفاع معدل استهلاك الكافيين بين المدخنين (64). يزيد تناول الكحول بكميات كبيرة من عمر النصف للكافيين ويقلل من تصفيته (65).


القهوة في الجينات؟ المتغيرات الجينية الجديدة المرتبطة بشرب القهوة

حددت دراسة جديدة واسعة النطاق ستة متغيرات جينية جديدة مرتبطة بشرب القهوة المعتاد. يساعد التحليل التلوي على مستوى الجينوم ، بقيادة كلية هارفارد للصحة العامة وباحثين في مستشفى بريغهام والنساء ، في تفسير سبب اختلاف تأثيرات كمية معينة من القهوة أو الكافيين على الأشخاص المختلفين ويوفر أساسًا جينيًا للبحث المستقبلي الذي يستكشف الروابط بين القهوة والصحة.

قالت مارلين كورنيليس ، باحثة مساعدة في قسم التغذية: "تم ربط القهوة والكافيين بآثار صحية مفيدة وضارة. وقد تسمح لنا نتائجنا بتحديد مجموعات فرعية من الأشخاص الذين من المرجح أن يستفيدوا من زيادة أو تقليل استهلاك القهوة من أجل صحة مثالية". في كلية هارفارد للصحة العامة والمؤلف الرئيسي للدراسة.

تظهر الدراسة على الإنترنت في 7 أكتوبر 2014 في الطب النفسي الجزيئي.

لطالما اشتبه في أن علم الوراثة يساهم في الفروق الفردية في الاستجابة للقهوة والكافيين. ومع ذلك ، كان تحديد المتغيرات الجينية المحددة أمرًا صعبًا.

أجرى الباحثون ، وهم جزء من اتحاد جينات القهوة والكافيين ، تحليلًا تلويًا على مستوى الجينوم لأكثر من 120.000 من شاربي القهوة المنتظمين من أصول أوروبية وأفريقية أمريكية. حددوا متغيرين تم تعيينهما للجينات المشاركة في استقلاب الكافيين ، POR و ABCG2 (تم تحديد نوعين آخرين ، AHR و CYP1A2 سابقًا). تم تحديد متغيرين بالقرب من الجينات BDNF و SLC6A4 التي من المحتمل أن تؤثر على التأثيرات المجزية للكافيين. اثنان آخران - بالقرب من GCKR و MLXIPL ، الجينات المشاركة في استقلاب الجلوكوز والدهون - لم يتم ربطهما سابقًا بعملية التمثيل الغذائي أو التأثيرات العصبية للقهوة.

تشير النتائج إلى أن الأشخاص يقومون بشكل طبيعي بتعديل تناول القهوة لتجربة التأثيرات المثلى التي يمارسها الكافيين وأن أقوى العوامل الوراثية المرتبطة بزيادة تناول القهوة تعمل على الأرجح عن طريق زيادة التمثيل الغذائي للكافيين بشكل مباشر.

قال كورنيليس: "الجينات المرشحة الجديدة ليست هي الجينات التي ركزنا عليها في الماضي ، لذا فهذه خطوة مهمة إلى الأمام في أبحاث القهوة".

قال دانيال تشاسمان ، الأستاذ المشارك في مستشفى بريجهام والنساء والمؤلف الرئيسي للدراسة: "مثل التحليلات الجينية السابقة للتدخين واستهلاك الكحول ، فإن هذا البحث بمثابة مثال على كيفية تأثير الجينات على بعض أنواع السلوك المعتاد".


ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غيره؟) - علم الأحياء

تم إنشاء الرسم البياني في 31 أغسطس 2019 باستخدام بيانات من PubMed باستخدام المعايير.

تحليل الأدب

مرر الماوس فوق المصطلحات لمزيد من التفاصيل يشير العديد إلى الروابط التي يمكنك النقر فوقها لصفحات مخصصة حول الموضوع.

  • أمراض الغدة الدرقية
  • مناطق المروج
  • أريلامين إن أسيتيل ترانسفيراز
  • الإحصاء اللامعلمي
  • السيتوكروم P-450 CYP1A1
  • السيتوكروم P-450 CYP1A2
  • سكان الحضر
  • Xenobiotics
  • الطراز العرقى
  • الزانثين
  • دراسات التحكم في الحالة
  • المواد المسرطنة
  • تضمين الأنسجة
  • تعدد الأشكال النوكليوتيدات واحد
  • الأورام التجريبية
  • تحيز النشر
  • نظام إنزيم السيتوكروم P-450
  • الاستعداد الجيني
  • بيتا كاروتين
  • تعداء
  • إرشادات الممارسة كموضوع
  • التدخين
  • تونس
  • عوامل الخطر
  • أريل هيدروكربون هيدروكسيلاز
  • الجلوتاثيون ترانسفيراز
  • RTPCR
  • تقييم المخاطر
  • المسوحات والاستبيانات
  • السويد

سرطانات محددة (6)

جدول بيانات يوضح الموضوعات المتعلقة بأنواع محددة من السرطانات والاضطرابات المرتبطة بها. يشمل النطاق الطفرات والتعبير البروتيني غير الطبيعي.

ملاحظة: القائمة ليست شاملة. يعتمد عدد الأوراق على عمليات البحث في PubMed (انقر فوق عنوان الموضوع لمعرفة المعايير التعسفية المستخدمة).

روابط مفيدة

CYP1A2
OMIM ، جامعة جونز هوبكين
مقالة مرجعية تركز على العلاقة بين النمط الظاهري والنمط الجيني.

CYP1A2
الاتحاد الدولي لجينوم السرطان.
ملخص الجينات والطفرات حسب نوع السرطان من ICGC

CYP1A2
مشروع تشريح جينوم السرطان ، NCI
ملخص الجينات

CYP1A2
COSMIC ، معهد سانجر
معلومات الطفرات الجسدية والتفاصيل ذات الصلة

CYP1A2
ملامح جيو ، NCBI
ابحث في ملفات تعريف التعبير الجيني من DataSets المنسقة في مستودع Gene Expression Omnibus (GEO).

أحدث المنشورات: CYP1A2 (متعلق بالسرطان)

إخلاء المسؤولية: هذا الموقع للأغراض التعليمية فقط ولا يمكن استخدامه في التشخيص أو العلاج.

استشهد بهذه الصفحة: Cotterill SJ. CYP1A2 ، موقع ويب علم الوراثة السرطانية: http://www.cancer-genetics.org/CYP1A2.htm تم الوصول إليه:

/>
هذه الصفحة في موقع Cancer Genetics Web بواسطة Simon Cotterill مرخصة بموجب ترخيص Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International.
ملاحظة: حقوق نشر محتوى الملخصات للناشرين المعنيين - اطلب الإذن عند الاقتضاء.

[الصفحة الرئيسية] آخر مراجعة للصفحة: 31 أغسطس ، 2019 شبكة علم الوراثة السرطانية ، تأسست عام 1999


ما هي الآلية البيولوجية الكامنة وراء عدم تحمل الكافيين؟ (CYP1A2 أو غيره؟) - علم الأحياء

إنزيمات السيتوكروم P450 وعلم الأدوية النفسية

شيلدون إتش بريسكورن ، دكتور في الطب ، وآن تي هارفي ، دكتوراه.

دراسة إنزيمات السيتوكروم P450 (P450) لها آثار على علم الأدوية النفسية على عدة مستويات على النحو التالي:

على المستوى العملي ، فقد زاد بشكل كبير من قدرتنا على فهم وتوقع وتجنب التفاعلات الدوائية المهمة سريريًا التي تتوسطها الحرائك الدوائية. & # 9

لقد أصبح جزءًا لا يتجزأ من عملية تطوير الأدوية الحديثة مثل فحص التأثيرات على الأهداف العصبية للمصالح (على سبيل المثال ، ملف تعريف ارتباط مستقبل الدواء).

إنه بمثابة مثال رئيسي للدور الذي يمكن أن تلعبه التأثيرات الجينية والبيئية في تحديد استجابة الدواء. & # 9

يمكن أن يكون بمثابة نموذج لفهم العلاقة بين الدواء في المختبر الفاعلية (فيما يتعلق بآلية عملها) ، وتركيز الدواء في البلازما ، والآثار السريرية الناتجة. & # 9

أي تأثير دوائي هو دالة من ثلاثة متغيرات كما هو معبر عنه في المعادلة 1 أدناه:

التأثير = الفاعلية في موقع (مواقع) الإجراء × تركيز الدواء في موقع التأثير × التباين البيولوجي

تعبر هذه المعادلة عن العلاقة بين الديناميكا الدوائية (أي الاستجابة في منحنى الاستجابة للجرعة) ، والحرائك الدوائية (أي الجرعة في منحنى الاستجابة للجرعة) ، والتباين البيولوجي (أي التحول في منحنى الاستجابة للجرعة). تتعامل الديناميكيات الدوائية مع فاعلية الدواء في واحد أو أكثر من مواقع العمل. تتعامل الحركة الدوائية مع صفات الدواء التي تحدد تركيز الدواء في موقع عمله. يتعامل التباين البيولوجي مع العوامل الخاصة بالمريض التي تضفي طابعًا فرديًا على التعبير عن علاقة الجرعة والاستجابة.

كما هو موضح في المعادلة 1 ، فإن تركيز الاهتمام هو التركيز في موقع العمل. تتضمن هذه المواقع ذات الصلة بعلم الأدوية النفسية إنزيمات معينة ، ومستقبلات عصبية ، ومضخات امتصاص. في كل من البحث والممارسة السريرية ، غالبًا ما يستخدم تركيز عقار البلازما كبديل لتركيز الدواء في موقع التأثير. يتم قياس تركيز البلازما بسهولة أكبر ، ويرتبط بشكل عام بشكل جيد بتركيز الدواء في الأجزاء العميقة (على سبيل المثال ، الدماغ) [80] وحتى في مواقع محددة للعمل (مثل مستقبلات الدوبامين) [30 ، 31 ، 55 ، 74 ، 85 ].

يتم تحديد التركيز الذي يتم تحقيقه بعد إعطاء جرعة معينة من خلال الحرائك الدوائية للدواء: امتصاصه وتوزيعه واستقلابه وإزالته (65). يتم تحويل معظم الأدوية إلى مستقلبات قطبية كخطوة ضرورية في التخلص منها (أي ، المرحلة الأولى من التمثيل الغذائي). تخضع هذه المستقلبات بعد ذلك لعملية التمثيل الغذائي للمرحلة الثانية (أي تفاعلات الاقتران ، بما في ذلك الجلوكورونيد والكبريت) قبل إزالتها عن طريق الكلى. خطوة تحديد المعدل في هذه العملية هي استقلاب المرحلة الأولى ، والتي يتوسط الجزء الأكبر منها بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (P450s).

توسعت معرفتنا بهذه الإنزيمات بشكل كبير خلال العقد الماضي نتيجة للتقدم في علم الأحياء الجزيئي. P450s هي أحاديات الأكسدة المحتوية على الهيم وتنقسم إلى مجموعتين أساسيتين: ستيرويدوجينيك و xenobiotic (37 ، 38 ، 39 ، 66 ، 67 ، 68 ، 69). تم العثور على الستيرويد المنشأ P450s في كل من بدائيات النوى والميتوكوندريا والشبكة الإندوبلازمية الملساء لحقيقيات النوى. يصنعون المنشطات والمواد الأخرى اللازمة للحفاظ على سلامة جدار الخلية والتمايز الخلوي. تم العثور على Xenobiotic P450s في الشبكة الإندوبلازمية الملساء لحقيقيات النوى واستقلاب المواد البيولوجية الأجنبية (أي الزينو -). يبدو أن هذه المجموعة الأخيرة من P450s قد تطورت من P450s الستيرويدية خلال عصر التمايز بين النبات والحيوان. أعطت هذه الإنزيمات ميزة البقاء على قيد الحياة من خلال السماح للحيوانات بإزالة السموم من المواد التي استهلكتها. هذه P450s مسؤولة أيضًا عن معظم استقلاب الأدوية المؤكسدة.

على مدى العقد الماضي ، تم تحديد الجينات المشفرة لهذه الإنزيمات ، وتم استنتاج تسلسل الأحماض الأمينية لـ P450s الفردية. تم تطوير نظام تصنيف يتم فيه تعيين عائلة وفئة فرعية ورقم (66 ، 69) لكل P450. على سبيل المثال ، يرمز CYP2D6 للعائلة 2 ، والفئة الفرعية D ، والجين 6. داخل الأسرة ، عادةً ما تشترك P450s في هوية 40 ٪ على الأقل في تسلسل الأحماض الأمينية. متواليات الثدييات داخل نفس العائلة الفرعية متطابقة & gt55 ٪ وتمثل (حتى الآن) مجموعات من الجينات على كروموسوم معين.

يسرد الجدول 1 الستيرويد البشري و P450s الغريبة الحيوية (77). تتكون المجموعة الأخيرة من العائلات 1 و 2 و 3. يتم التوسط إلى حد كبير في استقلاب الدواء المعروف بواسطة CYP3A (حوالي 50٪) و CYP2D6 (حوالي 30٪). CYP1A2 و 2 C9 / 10 و 2 C19 و 2E1 تمثل نسبًا متساوية تقريبًا من النسبة المتبقية البالغة 20٪. ومع ذلك ، يجب النظر إلى هذه الأرقام بحذر ، حيث تم إنشاء P450s ذات الصلة ربما لـ 20 ٪ فقط من الأدوية المسوقة. ومن ثم ، فإن هذه الأرقام والأهمية النسبية لـ P450s المحددة قد تتغير مع إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد مسارات التمثيل الغذائي للأدوية الأخرى الشائعة الاستخدام.

تعتمد أهمية P450s في علم الأدوية النفسية جزئيًا على حقيقة أنها تتوسط في معظم استقلاب الدواء في المرحلة الأولى (أي التحول البيولوجي إلى مستقلبات قطبية). يمكن أن يحدث التمثيل الغذائي في المرحلة الأولى أثناء امتصاص الدواء ، إما في جدار الأمعاء أو في الكبد ، قبل أن يصل الدواء إلى الدورة الدموية الجهازية. يحدد هذا التصفية الجهازي (أو التمثيل الغذائي للمرور الأول) جزء الجرعة الفموية التي ستصل إلى الدوران الجهازي (أي جزء الدواء المتوفر بيولوجيًا). يتم إعادة توزيع الدواء الذي يصل إلى الدورة الدموية الجهازية إلى الكبد عن طريق الدم الشرياني الكبدي. يشير المصطلح غير المعدل "التخليص" إلى المعدل الذي يتم فيه تخليص الدواء من الدوران الجهازي. وبالتالي ، فإن التصفية النظامية والجهازية تحدد التركيز الذي يتم تحقيقه بعد جرعة معينة من دواء معين في مريض معين. تذكر أن التركيز هو المتغير الثاني في المعادلة 1 الذي يحدد التأثير السريري الملحوظ على المريض.

تمتد أهمية إنزيمات P450 إلى ما هو أبعد من تحديد تركيز الدواء الأم. تحدد P450s أيضًا تركيز مستقلبات الدواء ، والتي قد تكون نشطة دوائيًا أو لا تكون كذلك. يمكن أن يكون للمستقلبات النشطة ملف تعريف دوائي مختلف تمامًا عن المركب الرئيسي. على سبيل المثال ، يعتبر نيفازودون مضادًا للاكتئاب مع تأثيرات مزيلة للقلق. لكن مستقلبه النشط ، meta-chlorophenylpiperazine (mCPP) ، يسبب القلق (26 ، 54 ، 103). تركيز mCPP بشكل عام هو جزء بسيط فقط من تركيز الدواء الأصلي ، ولكن mCPP يعتمد على CYP2D6 في تحوله الأحيائي قبل التخلص منه. وبالتالي ، يمكن أن يكون تركيز هذا المستقلب أعلى بشكل ملحوظ من المعتاد لدى الأفراد الذين يعانون من نقص وراثي أو ظاهري في CYP2D6. باختصار ، يمكن أن يكون نشاط إنزيمات P450 محددًا مهمًا للاستجابات غير النمطية للأدوية إذا تم تغيير النسبة المعتادة للعقار الأم إلى المستقلب النشط.

يمكن التوسط في التحول الأحيائي للدواء بواسطة إنزيم واحد أو أكثر من إنزيمات P450. يتم تحديد دور إنزيم معين من خلال عدة عوامل: ألفة الدواء للإنزيم ، والسرعة التي يستقلب بها الإنزيم الدواء ، ووفرة الإنزيم في الجسم. قد يعتمد الدواء بشكل حصري تقريبًا على إنزيم P450 محدد للتخلص منه (على سبيل المثال ، تيرفينادين و CYP3A). قد تعتمد بعض الأدوية بشكل أساسي على إنزيم P450 محدد (على سبيل المثال ، ديسيبرامين و CYP2D6) [10 ، 22 ، 24]. قد تستخدم الأدوية الأخرى عدة طرق متساوية نسبيًا للتخلص (مثل mirtazapine و CYP1A2 و CYP2D6 و CYP3A). الإنزيم الرئيسي P450 هو المسؤول عادةً عن معظم التحولات الحيوية للدواء. كلما زاد اعتماد الدواء على إنزيم P450 الرئيسي ، زاد تأثير التغيرات في النشاط الوظيفي لهذا الإنزيم.

دور الوراثة في تحديد الاستجابة للأدوية

CYP2C19 و CYP2D6 هما نوعان من P450 معروفان أنهما متعدد الأشكال وراثيًا (36 ، 59). تنتج طفرات معينة في الجينات التي ترمز لهذه الإنزيمات متغيرات غير وظيفية. تختلف الأشكال الجينية باختلاف السكان المعنيين. على سبيل المثال ، يحتوي سكان القوقاز على نسبة كبيرة من الأفراد الذين يعانون من نقص وراثي في ​​CYP2D6 وربما 510 ٪ من السكان (63 ، 64). بالمقابل ، ربما 20٪ من الشرقيين يعانون من نقص وراثي في ​​CYP2C19 (63).

مثل هذه الأشكال المتعددة هي مثال واحد للعامل الثالث في المعادلة 1 ، في هذه الحالة هو التباين البيولوجي المحدد وراثيًا في معدلات الإزالة الذي يغير منحنى الاستجابة للجرعة.هذا التباين هو أحد الأسباب التي تجعل مرضى معينين يستجيبون بطريقة غير معتادة للجرعة المعتادة من الدواء. أو ، لتوضيح ذلك بطريقة أخرى ، قد تتطور التأثيرات السامة المعتمدة جيدًا على التركيز لدواء بجرعة منخفضة بشكل غير متوقع بسبب التصفية المنخفضة بشكل كبير. يمكن أن يؤدي التخلُّص البطيء إلى تراكم ما يكون عادةً مستقلبًا ثانويًا إلى ظهور تأثيرات غير متوقعة ، سواء كانت مفيدة أو ضارة.

في حين أن تعدد الأشكال الجينية هي سمات وبالتالي خصائص دائمة ، فإن العوامل البيئية مثل الأدوية والمكونات الغذائية يمكن أن تغير النشاط المميز لأنزيمات P450. يمكن إنتاج نسخ ظاهرية من "المستقلبات الضعيفة" وراثيًا أو "المستقلبات واسعة النطاق بشكل غير عادي" ، اعتمادًا على ما إذا كان العامل البيئي يثبط أو يحفز الإنزيم ، على التوالي. من حيث النظام الغذائي ، يمكن تحفيز P450 أو تثبيطه بواسطة المواد الغذائية مثل الكحول والكافيين ومكونات التبغ والأطعمة المشوية على الفحم والخضروات الصليبية وعصير الجريب فروت (64). تتأثر بعض P450s أيضًا بمواد داخلية مثل هرمونات الستيرويد. قد يوفر تحريض الستيرويد لـ CYP3A ، على سبيل المثال ، تفسيرًا لبعض الاختلافات الحركية الدوائية بين الرجال والنساء وداخل الأفراد على مدار دورة حياتهم من سنوات ما قبل البلوغ وحتى سن البلوغ وحتى انقطاع الطمث. يمكن أيضًا تحفيز P450 أو تثبيطه بواسطة مجموعة متنوعة من الأدوية ، بما في ذلك المضادات الحيوية (مثل الإريثروميسين) ومضادات الاختلاج (مثل كاربامازبين) ومضادات الاكتئاب (مثل فلوكستين) ومضادات الفطريات (مثل الكيتوكونازول) ومضادات الذهان (مثل ثيوريدازين) و H 2 حاصرات (على سبيل المثال ، سيميتيدين) ، والأدوية العشبية (16 ، 19 ، 41 ، 46 ، 48 ، 56 ، 70 ، 93 ، 96 ، 100).

من الواضح أن هذه العوامل البيئية هي ظواهر حالة وليست سمة ، حيث يجب أن يكون لدى الشخص هذه الظواهر في نظامه للتأثير على مستوى نشاط الإنزيم. لهذا السبب ، قد يتصرف الفرد في بعض الأوقات كما لو كان "مستقلبًا واسع النطاق" فيما يتعلق بإنزيم P450 معين ، ولكن في أوقات أخرى كما لو كان "مستقلبًا ضعيفًا" ، وفي أوقات أخرى كما لو كان هي مستقلب "واسع بشكل غير عادي" - كل ذلك كوظيفة لبيئتهم الداخلية. يمكن أن يكون هذا الموقف محيرًا للطبيب ومن المحتمل أن يكون خطيرًا على المريض ، حيث يمكن أن تتغير الاستجابة للأدوية من "نموذجي" إلى "حساس" (بسبب التطهير البطيء) إلى "مقاوم" (بسبب التخليص المعزز). يوفر هذا الموقف الدافع للجهود المبذولة في عملية تطوير الأدوية لفحص العوامل الجديدة التي تؤثر بشكل كبير على P450s أو تعتمد في حد ذاتها على إنزيم P450 للتخلص منها.

علاقة P450S بالتفاعلات الحركية الدوائية

العلاقة بين الأدوية النفسية و P450s هي طريق ذو اتجاهين. يمكن أن تعمل P450s على (أي التحويل الحيوي) الأدوية النفسية ويمكن للأدوية النفسية أن تعمل على (أي تثبط ، تحفز ، تعزز) P450s. ومن ثم ، يمكن أن تكون الأدوية النفسية هي الهدف و / أو سبب التفاعلات الدوائية بين الأدوية. هذه القضية وثيقة الصلة بعلم الأدوية النفسية لعدة أسباب. أولاً ، قد يحتوي هذا المجال العلاجي على عدد أكبر من الأدوية شائعة الاستخدام مع تأثيرات على P450s أكثر من أي مجال علاجي آخر. تشمل الأدوية: 1) محرضات لواحد أو أكثر من P450 (على سبيل المثال ، بعض مضادات الاختلاج) و 2) مثبطات لأكثر من إنزيم P450 (على سبيل المثال ، بعض مضادات الاكتئاب ومضادات الذهان). ثانيًا ، غالبًا ما يتم تناول الأدوية النفسية الدوائية لسنوات ، وبالتالي لديها القدرة على تغيير مستوى نشاط هذه الإنزيمات لفترة طويلة من الزمن. العواقب طويلة المدى ، إن وجدت ، لمثل هذه التعديلات غير معروفة. ثالثًا ، يتم وصف الأدوية في هذا المجال العلاجي بشكل مشترك مع الأدوية الأخرى ، مما يزيد من احتمالية التفاعلات الدوائية (25 ، 47 ، 78).

كمثال على النقطة الأخيرة ، 30-80٪ من المرضى الذين يتناولون مضادات الاكتئاب يتناولون أيضًا دواءين أو أكثر (78). تحدث النسب الأعلى في المجموعات السكانية الأكبر سناً والأكثر أمراضًا طبيًا ، والمرضى الذين يعانون عمومًا من أشكال أكثر مقاومة أو أكثر تعقيدًا من الاكتئاب الشديد. العوامل نفسها التي تجعل هؤلاء المرضى يحتاجون إلى المزيد من الأدوية تزيد أيضًا من قابليتهم للتأثر بالعواقب السلبية للتفاعلات الدوائية. من خلال فهم دور P450s في استقلاب الدواء وتأثيرات الأدوية على P450s ، يمكن للأطباء تقليل احتمالية حدوث تفاعلات دوائية معاكسة بوساطة الحرائك الدوائية. يمكنهم إما تجنب المجموعات التي من المحتمل أن تؤدي إلى تغييرات كبيرة في التخليص أو يمكنهم إجراء تعديلات الجرعة المناسبة للتعويض عن التغييرات في التخليص. هذا النهج مشابه لفهم الديناميكا الدوائية للأدوية من أجل اتخاذ قرارات علاجية مستنيرة تقلل من مخاطر التفاعل الدوائي الدوائي الخطير بوساطة الديناميكا الدوائية.

يتم حاليًا تطوير مجموعتين من المعلومات ، كما هو موضح في الشكل 1 أ) إلى أي مدى سيحفز دواء معين أو يثبط إنزيم P450 معين ، و ب) إلى أي مدى يكون إنزيم P450 المحدد مسؤولاً عن استقلاب أدوية معينة . مع هاتين المجموعتين من البيانات ، يمكن للمرء أن يستنتج ما إذا كان من المرجح أن تؤدي إضافة دواء ثان إلى نظام جاري إلى تغيير ذي مغزى سريريًا في تصفية الدواء الأول. إذا كان الأمر كذلك ، يمكن للطبيب القيام بأحد الأشياء العديدة. يمكنه تعديل جرعة الدواء المصاب للتعويض عن التصفية المتغيرة. بدلاً من ذلك ، يمكنه اختيار عدم وصف المحرض / المثبط بل استخدام دواء له نفس الفائدة العلاجية التي تفتقر إلى تأثيرات كبيرة على استقلاب الدواء الأولي. من الواضح أن المسار الأخير سيكون ضروريًا إذا كان تعديل الجرعة لا يعالج المشكلة بشكل مناسب ، كما هو الحال عندما يؤدي التفاعل إلى نسبة متغيرة من الدواء الأصلي إلى مستقلب نشط. ينشأ موقف مشابه عندما يتم وصف دواء ثانٍ للمريض الذي يتم إعطاؤه بالفعل مثبط أو محفز P450 يعتمد تخليصه على P450 المصاب.

يمكن أن تظهر التفاعلات الحركية الدوائية بطرق لا تعد ولا تحصى. في أغلب الأحيان ، يقدمون على أنهم مشكلة "حساسية" أو "مقاومة" يمكن أن تُنسب. خطأ ، للمريض بدلاً من تفاعل دوائي. في مثل هذه الحالات ، يؤثر التفاعل على مستوى الدواء بحيث يحقق المريض إما مستويات تحت العلاجية أو سامة بجرعة فعالة عادة. وبالتالي ، يبدو أن المريض "مقاوم" أو حساس "للعقار المصاب. قد يظهر التفاعل إما عند إضافة دواء أو عند إيقافه ، اعتمادًا على تسلسل الوصفة. إذا كان المريض يتناول بالفعل مثبطًا أو محفز وإضافة دواء ثان ، يمكن للطبيب أن يعاير جرعة الدواء الثاني ويعوض عن غير قصد التصفية المتغيرة.إذا تم إيقاف المانع أو المحفز لاحقًا ولكن الدواء الثاني استمر ، فإن مستوياته ستزداد أو تنقص ، على التوالي ، في حالة عدم وجود تعديل للجرعة التعويضية. بدون مثل هذا التعديل ، يمكن أن يؤدي التوقف عن المحفز إلى زيادة مستويات الدواء الثاني وتطور مشاكل السمية أو التحمل. يمكن أن يؤدي التوقف عن المثبط إلى انخفاض مستويات الدواء الثاني ، أو فقدان الفعالية ، أو أعراض الانسحاب (من الدواء المستمر) إذا ظهرت حالة من التحمل سابقًا (مثل البنزوديازيبينات ، المسكنات المخدرة).

في جميع الطرق المذكورة أعلاه ، ينتج عن تفاعل الحرائك الدوائية تغيير كمي بدلاً من تغيير نوعي في الاستجابة. بمعنى آخر ، الاستجابة هي تأثير معروف يعتمد على الجرعة للعقار المصاب ولكنها تحدث بجرعة غير عادية بسبب التغيير في التصفية. حقيقة أن هذا التأثير متوقع للدواء قد يزيد بشكل متناقض من احتمالية فقدانه أو نسبته بشكل خاطئ إلى مشكلة مع المريض.

يمكن أن تظهر تفاعلات حركية الدواء أيضًا كتغيير نوعي في الاستجابة (أي تأثير غير متوقع). يحدث هذا عادةً عندما يؤدي التفاعل إلى تراكم غير عادي لجزء بسيط مع تأثير دوائي مختلف تمامًا عن الجزء الطبيعي. قد يكون الجزء الثانوي هو الدواء الأصلي ، كما في حالة terfenadine ، أو قد يكون مستقلبًا ، كما هو الحال مع mCPP. يتم تحويل Terfenadine بشكل كامل تقريبًا بواسطة CYP3A إلى المستقلب النشط دوائيًا قبل الوصول إلى الدورة الدموية الجهازية (102). يتم حظر هذا التحول البيولوجي النظامي إلى حد كبير بواسطة مثبطات CYP3A مثل الكيتوكونازول ، مما يؤدي إلى مستويات عالية بشكل غير عادي من الدواء الأم في الدورة الدموية الجهازية (33). في حين أن المستقلب لا يبطئ التوصيل داخل القلب ، فإن الدواء الأصلي يقوم بذلك (49 ، 104). يؤدي التفاعل بين تيرفينادين والكيتوكونازول إلى حدوث اضطرابات خطيرة وحتى قاتلة بشكل غير متوقع في التوصيل داخل القلب. تنطبق الصورة المعكوسة لهذا الموقف على النسبة المتغيرة من nefazodone ومستقلبه النشط ، mCPP ، والذي يمكن أن يحدث نتيجة لتثبيط CYP2D6 ، الإنزيم الذي يمسح عادة mCPP.

دور الدراسات داخل وخارج الجسم في إنشاء التمثيل الغذائي البشري للعقار

يعد البحث في هذا المجال مثالًا ممتازًا على الطبيعة التكميلية للدراسات داخل الجسم الحي وفي المختبر. تسمح الدراسات في المختبر بالفحص السريع للتفاعلات التي من المحتمل أن تكون ذات مغزى سريريًا تؤكد الدراسات داخل الجسم أو ترفض التنبؤ في المختبر. يمكن أن يكون هذا البحث أيضًا بمثابة نموذج لفهم العلاقات بين الفاعلية في المختبر فيما يتعلق بآلية العمل وتركيز الدواء والتأثيرات السريرية.

في المختبر يمكن استخدام الدراسات لتحديد قدرة إنزيم P450 على استقلاب الدواء وقدرة الدواء على تثبيط إنزيم P450 محدد. كلاهما يعتمد على مناهج الأنزيمات التقليدية. يمكن احتضان الدواء باستخدام P450s بشريًا مختلفًا لتحديد ألفة الدواء للإنزيم ، وقدرة الإنزيم على التحويل الحيوي للدواء ، وطبيعة التحول الأحيائي الذي يتوسطه (على سبيل المثال ، نزع الميثيل ، الهيدروكسيل). تستخدم الأساليب التجريبية المختلفة مصادر مختلفة من P450s: المستحضرات الميكروسومية للكبد البشري ، أو الأشكال المنقاة من الإنزيم ، أو الخلايا (على سبيل المثال ، البكتيريا أو الخميرة المنقولة باستخدام تشفير cDNA البشري لإنزيم P450 محدد).

مناقشة كاملة لمزايا وعيوب هذه الأساليب المختلفة خارج نطاق هذا الفصل. ومع ذلك ، هناك ما يبرر بعض التعليقات ، لأن هذه الأساليب المختلفة يمكن أن تكون مكملة تمامًا. تم استخدام لوحات الميكروسومات لربط الأنشطة الأنزيمية ذات الأهمية إما بكميات P450s المحددة الموجودة في العينة الميكروسومية أو بكفاءتها في استقلاب ركائز النموذج (46 ، 95 ، 98). الميكروسومات مفيدة بشكل خاص في الكشف عن التوزيع متعدد الوسائط لعملية التمثيل الغذائي عبر السكان. وذلك لأن الميكروسومات من الأفراد الذين لديهم مجموعة كاملة من P450s ستختلف في النشاط عن تلك الخاصة بالأفراد الذين يعانون من نقص وراثي في ​​إنزيم P450 معين (4 ، 14 ، 91). مع الميكروسومات ، يمكن للمرء أيضًا مقارنة النتائج قبل وبعد إضافة مثبطات أو معززات أو أجسام مضادة P450 محددة (91). تنشأ مزايا (وعيوب) الميكروسومات البشرية لأن التمثيل الغذائي يحدث في وجود مكمل طبيعي للـ P450s البشري. يعطي هذا النهج إحساسًا بمدى الاختلاف في التمثيل الغذائي الذي قد يحدث في السكان. ومع ذلك ، فهذا يعني أيضًا أن العديد من أجهزة P450 متاحة للتوسط في عملية التمثيل الغذائي. ليس هذا هو الحال عند استخدام إنزيم P450 معزول أو الخلايا المنقولة باستخدام (كدنا) لإنزيم P450 واحد. تُستخدم هذه الأنظمة في المقام الأول لإثبات قدرة إنزيم معين على أكسدة الركيزة وتقييم حركية هذا الإنزيم في عزلة .. ويمكن التنبؤ بالأهمية النسبية لكل إنزيم P450 في التوسط في تصفية الدواء في الإنسان باستخدام الحركية المعلومات ومراعاة الوفرة المعتادة للإنزيم في جدار الكبد والأمعاء والتركيز المعتاد للدواء الذي يتم تحقيقه في ظل ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا

يتم الآن استخدام هذه الأساليب في عملية تطوير الأدوية لتوجيه اختيار الأدوية المرشحة على النحو التالي. في وقت مبكر من تطوير الدواء ، سيتم تصنيع العديد من المركبات التي لها خصائص النشاط والهيكل المرغوبة للاختبار السريري (على سبيل المثال ، مضادات الذهان التجريبية القادرة على منع مستقبلات الدوبامين 4 بشكل انتقائي). سيتم بعد ذلك فحص هذه المركبات بشكل أكبر لاختيار مركب واعد للاختبار السريري. يتضمن جزء من هذه العملية تحديد كيفية استقلاب هذا الدواء ، باستخدام الأساليب المختبرية الموضحة أعلاه. الهدف هو العثور على المركب الوحيد من مجموعة المرشحين التي تفي بالمعايير الثلاثة التالية بشكل وثيق. أولاً ، يجب أن يتم استقلاب الدواء بشكل متساوٍ بواسطة أكثر من إنزيم P450. تقلل هذه الخاصية من احتمالية أن يكون المركب ضحية لتفاعل حركي دوائي مهم سريريًا مع الأدوية الموصوفة بشكل متزامن أو العوامل البيئية الأخرى (مثل العوامل الغذائية). ثانيًا ، يجب ألا يعتمد التمثيل الغذائي إلى حد ملموس على إنزيم P450 مع تعدد الأشكال الوراثي الكبير (على سبيل المثال ، CYP2C19 و CYP2D6). ستعمل هذه الميزة على تبسيط الجرعات ، لأنها ستتجنب احتمالية أن تكون نسبة كبيرة من السكان مستقلبات "بطيئة" للدواء ، وبالتالي من المحتمل أن يحتاجوا إلى جرعة أخرى غير الجرعة "الفعالة عادة". ثالثًا ، لا ينبغي أن يكون للعقار تأثيرات مثبطة أو استقرائية كبيرة على P450 ، خاصة تلك التي تتوسط معظم المسارات المؤكسدة المعروفة لاستقلاب الدواء - CYP3A3 / 4 ، CYP2D6 ، CYP1A2 ، CYP2C19 ، و CYP2C9 / 10.

في الوقت نفسه ، أدى الاختبار في المختبر لاستقلاب الدواء إلى تحسن ملحوظ في القدرة على اختيار الجرعات المستهدفة للمرحلة الأولى والمراحل اللاحقة من البحث السريري. في الماضي ، تم استخدام الصيغ المعقدة لمحاولة التنبؤ بهذه الجرعات من خلال الاستقراء من البيانات في الجسم الحي التي تم الحصول عليها من أنواع حيوانية مختلفة. تكمن مشكلة هذا النهج القديم في أن الحيوانات غالبًا ما تستقلب الأدوية بشكل مختلف تمامًا عن الإنسان ، سواء من حيث إنزيمات معينة أو نشاط إنزيم. تستخدم الأساليب الحديثة في المختبر P450s البشرية للسماح بتقدير أفضل لمعدلات ومسارات الأيض البشرية المحتملة في الجسم الحي.

الآن ، يمكن استخدام مجموعتين من البيانات في المختبر للتنبؤ بالجرعة ذات الصلة سريريًا: البيانات في المختبر لموقع العمل المفترض وبيانات المختبر لعملية التمثيل الغذائي البشري. تنعكس الاستراتيجية الأساسية في المعادلة 1 على النحو التالي: يقترن التقارب للموقع المفترض للعمل (أي المتغير الأول في المعادلة 1) بمعرفة خصائص توزيع الدواء بين البلازما والمقصورة التي تحتوي على موقع التأثير . يمكن استخدام هذا لتقدير تركيز البلازما اللازم للفعالية السريرية (أي المتغير الثاني في المعادلة 1). بناءً على عمل التمثيل الغذائي البشري في المختبر ، يمكن أيضًا التنبؤ بإستراتيجية الجرعات اللازمة لتحقيق تركيز عقار البلازما. معًا ، يمكن لهذه الأجزاء من المعلومات أن تزيد بشكل كبير من كفاءة وإنتاجية دراسات المرحلة الأولى المبكرة في الإنسان. وبالمثل ، يمكن استخدام العمل الذي تم إجراؤه على تأثير مضادات الاكتئاب المختلفة على CYP2D6 كنموذج لفهم الفرق بين الفاعلية في المختبر لموقع العمل والتأثير في الجسم الحي والذي ، بالضرورة ، يجب أن يأخذ تركيز المخدرات في الاعتبار. ستتم مناقشة هذه المسألة لاحقًا في هذا الفصل.

ثم يتم تأكيد أو مراجعة التنبؤات المستندة إلى الدراسات في المختبر بناءً على دراسات في الجسم الحي مركزة. كما هو الحال مع الدراسات في المختبر ، يمكن اتباع العديد من الأساليب التكميلية مع الدراسات في الجسم الحي. يمكن استخدام حقيقة وجود تعدد الأشكال الجيني لـ CYP2C19 و CYP2D6 لتحديد الدور الذي تلعبه P450s من خلال مقارنة معدل ونوع التمثيل الغذائي لدى الأفراد الذين لديهم أشكال وظيفية لهذه الإنزيمات وبدونها (11 ، 21 ، 24). يمكن تقييم دور كل من P450s متعدد الأشكال وغير متعدد الأشكال بعدة طرق أخرى ، بما في ذلك: أ) درجة الارتباط بين معدل التمثيل الغذائي للدواء الجديد عبر مسار محدد مقابل معدل الركيزة النموذجية المعروفة للإنزيم (7 ، 10 ، 89) ، و ب) تأثيرات مثبطات إنزيم P450 الانتقائية المعروفة (18 ، 90). هذا مثال ممتاز على استخدام مناهج تكميلية في المختبر وداخل الجسم كوسيلة لاكتساب المعرفة ذات الصلة سريريًا بالأدوية النفسية.

دور الدراسات في VITRO و IN-VIVO في التنبؤ بالتفاعلات الحركية الدوائية

يمكن أيضًا استخدام النهج الموضح أعلاه للتنبؤ باحتمالية حدوث تفاعل دوائي-دوائي بوساطة تأثير على إنزيم P450 محدد. لقد أحدث هذا النهج ثورة في البحث في هذا المجال.

في الماضي ، كانت دراسات التفاعلات الدوائية والدوائية تُتابَع بسبب احتمال استخدام عقارين معًا أو لأن العقاقير في "فئة" معينة كان من المعروف أنها تتفاعل مع بعض الأدوية الأخرى. تم استخدام المصطلح "class" بشكل فضفاض ، كما هو الحال في "الفئة" العلاجية (مثل مضادات الاكتئاب) بدلاً من "الفئة" الصيدلانية (على سبيل المثال ، حاصرات بيتا). علاوة على ذلك ، كان هناك القليل من الأساس النظري لاستقراء النتائج بخلاف الأدوية المحددة التي تم اختبارها في الدراسة. على سبيل المثال ، لا يمكن للمرء أن يصرح بثقة أنه نظرًا لأن عقارًا ما زاد من مستويات البلازما أو زاد من تأثيرات أحد البنزوديازيبين ، فإنه سيفعل الشيء نفسه بالضرورة مع عقار آخر. في الواقع ، نحن نعلم أن دواءً ما قد يؤثر على مجموعة واحدة من البنزوديازيبينات ولكن ليس على مجموعة أخرى ، بناءً على التي تتوسط P450s في عملية التمثيل الغذائي (42). في السابق ، كان يجب حفظ التفاعلات عن ظهر قلب ، ولكن الآن يمكن استنتاجها وتنظيمها بناءً على إنزيم P450 الذي يتوسط التفاعل المعين.

يوضح الشكل 1 مجموعتي البيانات التي يتم تطويرها والطريقة التي يتم استخدامها بها لتنظيم والتنبؤ بتفاعلات الأدوية الدوائية بوساطة إنزيم P450 (78). تتعلق مجموعة البيانات الأولى بما إذا كان دواء ما يؤثر على إنزيم P450 معين (أي تثبيط أو تحريض). تتعلق مجموعة البيانات الثانية بالأدوية التي يتم استقلابها بواسطة إنزيمات P450 محددة وإلى أي درجة يتم استقلابها. باستخدام هاتين المجموعتين من المعلومات ، يمكننا التنبؤ بما إذا كان أحد الأدوية سيغير عملية التمثيل الغذائي لدواء آخر. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استقراء نتائج دراسة حركية دوائية محددة بشكل يتجاوز الأدوية المحددة التي تمت دراستها. تعكس الحرائك الدوائية المتغيرة للعقار المصاب في مثل هذه الدراسة تأثير العامل المسبب على إنزيم P450 المسؤول عن التحول الأحيائي للعقار المصاب.

يمكن أن ينتقل البحث بطريقة تعاونية من الدراسات المخبرية إلى الدراسات داخل الجسم الحي والعودة (28). تستخدم الدراسات في المختبر دواءً كركيزة للإنزيم وتختبر تأثير الدواء على الإنزيم. تعد دراسات الاستقراء أكثر صعوبة من دراسات التثبيط ، لأنها تتطلب الحمض النووي بكل عوامل النسخ الخاصة به. أيضًا ، قد يتطلب تحريض الإنزيم فترة أسابيع حتى يحدث. في بقية هذا الفصل ، سوف نركز على دراسات التثبيط.

في المختبر تتبع الدراسات لتحديد قدرة دواء ما على تثبيط إنزيم P450 المحدد نفس النمط مثل تلك لتحديد إنزيم P450 المحدد المسؤول عن التحول الأحيائي للدواء (46 ، 95).يمكن إجراء هذه الدراسات باستخدام إنزيمات P450 المنقاة ، أو الخلايا المنقولة بـ cDNA ، أو باستخدام مستحضرات الميكروسومات الكبدية. الهدف هو تحديد فاعلية دواء لتثبيط إنزيم P450 محدد باستخدام ركيزة نموذجية معروفة بشكل أساسي و (بشكل مثالي) تعتمد حصريًا على إنزيم P450 واحد من أجل تحولها الأحيائي. يتم التعبير عن فاعلية العقار المسبب في صورة ثابت تثبيط ، K i (46 ، 78 ، 95).

يمكن بعد ذلك استخدام البيانات التي تم الحصول عليها بهذه الوسائل لتحديد ما إذا كان الدواء المسبب للمرض من المحتمل أن ينتج عنه تثبيط ذي مغزى محتمل لإنزيم P450 في ظل ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا ، أي أن التفاعل سيغير مستوى البلازما للأدوية الموصوفة بشكل متزامن (86) . يعتمد هذا التوقع على فاعلية الدواء في المختبر وتركيز الدواء الذي يجب تحقيقه في الإنزيم في ظل ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا. يُفترض عمومًا أن هذا الأخير هو التركيز الكبدي للدواء ، والذي يتم تقديره بناءً على تركيز البلازما المتوقع للدواء تحت ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا والبلازما: معامل تقسيم الكبد في ظل ظروف الحالة المستقرة (45 ، 95).

يسمح نهج المختبر بالفحص السريع للأدوية لإمكانية تسببها في تفاعلات دوائية دوائية ذات مغزى سريريًا عبر التأثيرات على P450s. يمكن أن تقتصر الدراسات في الجسم الحي على تلك التي من المرجح أن تؤكد تفاعلًا مفيدًا سريريًا. نظرًا لأن الدراسات في الجسم الحي تتضمن التعرض البشري ، يمكن أيضًا استخدام التنبؤ في المختبر لتوجيه الجرعة واختيار الركيزة لتقليل المخاطر على الأشخاص. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد هذا النهج من إنتاجية الدراسات في الجسم الحي ، والتي تعد أكثر تكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً من الدراسات المخبرية. هذا المجال هو مثال آخر على الطبيعة التكميلية للدراسات في المختبر وداخل الجسم الحي.

يمكن أن يسير تسلسل الأحداث أيضًا في الاتجاه المعاكس. على سبيل المثال ، قد يشير تقرير حالة (أي ملاحظة في الجسم الحي) إلى تفاعل لم يتم الاشتباه به سابقًا. يمكن بعد ذلك إجراء العمل في المختبر لاستكشاف الآلية الكامنة وراء التفاعل. بعد ذلك ، يمكن إجراء دراسات الحرائك الدوائية الرسمية داخل الجسم الحي لتأكيد التفاعل.

ومن الأمثلة على ذلك العمل الذي تم إجراؤه على تأثيرات مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) على P450s. بدأ الاهتمام بهذا المجال بتقارير حالة عن زيادات ملحوظة في مستويات البلازما لمضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات عند إضافة فلوكستين إلى نظام العلاج (6 ، 79 ، 94). تم الآن إجراء قدر كبير من العمل في المختبر وداخل الجسم لتوصيف التأثيرات التفاضلية لهذه الأدوية على P450s المختلفة (46 ، 78). ستتم مراجعة العمل مع SSRIs لاحقًا في هذا الفصل كمثال للبحث في هذا المجال.

تعود العلاقة بين المقاربات المختبرية والحيوية مرة أخرى إلى المعادلة 1. يحدد العمل في المختبر فاعلية تأثير الدواء على الإنزيم. يحدد العمل في الجسم الحي حجم التأثير في ظل ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا (أي الفاعلية في سياق تركيز الدواء الذي تم تحقيقه عند الإنزيم [المتغير الثاني في المعادلة 1). يمكن أن يكون هذا العمل بمثابة نموذج للبحث حيث يكون موقع العمل عبارة عن آلية عصبية ، مثل مضخة امتصاص أو مستقبلات عصبية. في حالة دراسات التمثيل الغذائي ، فإن نتيجة التأثير داخل الجسم للدواء على موقع التأثير (هو التغيير في تصفية الركيزة التي يتم إعطاؤها خارجيًا [مثل عقار] من أجل الإنزيم). هذه نقطة نهاية أبسط بكثير للدراسة والقياس من التأثير على الدوائر العصبية.

في الجسم الحي الدراسات مهمة لعدة أسباب. أولاً ، يأخذون في الاعتبار تأثيرات مستقلبات الدواء وكذلك الدواء الأم. غالبًا ما تقتصر الدراسات المخبرية على دراسة تأثير الدواء الأم وربما المستقلب الأساسي. ثانيًا ، يمكن للدراسات في الجسم الحي اختبار التحريض والتثبيط ، في حين أن الدراسات في المختبر عادةً ما تقيم التثبيط فقط. قد يكون للعقار الذي يحرض ويثبط إنزيم P450 معين تأثيرات موازنة في الجسم الحي والتي لن تظهر في العديد من الدراسات في المختبر. ثالثًا ، يمكن أن تتضمن الدراسات في الجسم الحي مقاييس ديناميكية الدواء لتقييم الأهمية السريرية المحتملة للتغيير في مستويات الدواء المصاب. على سبيل المثال ، يمكن أن تتضمن الدراسات في الجسم الحي التي تختبر تأثير دواء على تصفية الوارفارين مقاييس زمن التخثر لقياس نتيجة التغيير في مستويات الركيزة. ومع ذلك ، غالبًا ما يتم الاستدلال على الأهمية السريرية بدلاً من قياسها بشكل مباشر ، وذلك لمجموعة متنوعة من الأسباب ، بما في ذلك التكلفة والتطبيق المحدود. نظرًا لأن إنزيم P450 المحدد يمكنه استقلاب مجموعة متنوعة من الأدوية ذات الديناميكيات الدوائية المختلفة ، فقد لا يكون للقياس الفسيولوجي المناسب لركيزة واحدة أي صلة بركيزة أخرى لنفس إنزيم P450. على سبيل المثال ، يستقلب CYP2D6 مضادات ضربات القلب والمسكنات ومضادات الاكتئاب - التي لها خصائص دوائية مختلفة تمامًا (17).

بدلاً من ذلك ، ربما يكون من المفيد أكثر استنتاج الأهمية السريرية المحتملة بناءً على حجم التغيير في التصفية ومعرفة فارماكولوجيا الدواء المصاب ، من حيث تركيزه أو سُميته المعتمدة على الجرعة ، وتحمله وفعاليته. يمكن للطبيب أن يسأل عن مستوى القلق إذا تم تغيير جرعة الدواء المصاب بنفس درجة مستوى عقار البلازما. يمكنهم طرح السؤال التالي: ما هو مستوى قلقي إذا كان المريض يأخذ جرعة أعلى بنسبة 25٪ أو 400٪ من الجرعة التي وصفتها؟ من الواضح أن الإجابة على هذا السؤال تتضمن عدة اعتبارات ، بما في ذلك طبيعة الجرعة الموصوفة (على سبيل المثال ، البنزوديازيبين مقابل مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات) والجرعة التي تم وصفها في البداية (على سبيل المثال ، جرعة منخفضة جدًا أو جرعة كانت قريبة بالفعل الطرف العلوي من النطاق العلاجي للدواء).

لا يُقصد من هذا الفصل أن يكون مراجعة شاملة لتأثيرات الأدوية النفسية على إنزيمات P450 ولا العكس. بدلاً من ذلك ، سيتم استخدام SSRIs كمثال فقط. تم اختيار SSRIs لعدة أسباب. يمكن القول إنها أفضل فئة تمت دراستها من الأدوية النفسية ، من حيث تأثيرها على P450s (78). أيضًا ، هذه التأثيرات هي التي تميز مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية عن بعضها البعض ، على عكس التأثيرات النفسية الدوائية التقليدية (46 ، 86).

يتم تسويق خمسة من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في جميع أنحاء العالم. تمت دراسة تأثيرات هذه الأدوية على خمسة P450s (CYP1A2 و CYP2C9 / 10 و CYP2C19 و CYP2D6 و CYP3A3 / 4) باستخدام كل من الأساليب المختبرية وداخل الجسم الحي.

تم تلخيص الدراسات في المختبر والمراجع الداعمة في الجدول 2 (23 ، 27 ، 57 ، 71 ، 72 ، 82 ، 87 ، 96 ، 97 ، 98 ، 99). Fluvoxamine هو أقوى SSRI فيما يتعلق بتثبيط CYP1A2 في المختبر. إنه أقوى بمقدار واحد إلى اثنين من حيث الحجم من SSRI التالي الأكثر فاعلية. نورفلوكستين هو أكثر مثبطات SSRI فعالية لـ CYP2C19 ، لكن الفرق بين norfluoxetine و SSRIs الأخرى أو مستقلباتها أقل من ترتيب من حيث الحجم. في حين أن سيتالوبرام هو الأقل فعالية من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية من حيث تثبيط CYP2C19 ، فإن مستقلبه (ديديميثيل سيتالوبرام) يقع في نفس النطاق مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى. ، باروكسيتين هو أقوى مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية فيما يتعلق بـ CYP2D6 ، ولكنه فقط 2 - 3 - أضعاف أقوى من مستقلبه (M2) ، وهو متساوٍ مع فلوكستين ومستقلبه ، norfluoxetine. ومع ذلك ، فإن الباروكستين والفلوكستين أكثر قوة من سيتالوبرام وفلوفوكسامين وسيرترالين. فيما يتعلق بـ CYP3A3 / 4 ، فإن فلوفوكسامين ونورفلوكستين هما الأقوى من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs) وهما متساويان في القدرة تقريبًا. ومع ذلك ، فإن فاعلية فلوفوكسامين ونورفلوكستين في المختبر على CYP3A3 / 4 أقل من تأثيرهما على CYP1A2 (فلوفوكسامين) و CYP2D6 (نورفلوكستين) وأكثر من رتبتين من حيث الحجم أقل فعالية من العوامل المضادة للفطريات مثل الكيتوكونازول. إن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى ، مع استثناء محتمل للسيتالوبرام ، تقع ضمن ترتيب من حيث حجم فعالية فلوفوكسامين ونورفلوكستين من حيث تثبيط CYP3A3 / 4.

كما يتضح من الجدول 2 ، يمكن أن تحدث التناقضات في النتائج من دراسة في المختبر إلى أخرى ، وبالتالي ، من المفيد تكرار النتيجة مع العديد من الدراسات المستقلة. على سبيل المثال ، أشارت دراسة مبكرة أجراها كرو وزملاؤه (27) إلى أن سيرترالين كان مكافئًا فعليًا للفلوكستين من حيث تثبيط CYP2D6. ومع ذلك ، وجدت الدراسات اللاحقة باستمرار أن السيرترالين أقل قوة. وبالمثل ، يوجد بعض التناقض بين الدراسات الثلاث المنشورة في المختبر حول تأثيرات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على CYP1A2. في حين أن ترتيب الترتيب هو نفسه بشكل عام ، فإن الدراسة التي أجراها فون مولتك وزملاؤه (99) وجدت فقط اختلافًا في الحجم بين فلوفوكسامين ومثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأخرى ، في حين وجدت دراستان أخريان أكثر من رتبتين من الاختلاف في الحجم. (23 ، 82)

تؤسس الدراسات في المختبر المتغير الأول في المعادلة 1. يمكن أن تقترن هذه المعلومات بتركيز البلازما لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المحققة في ظل ظروف الجرعات ذات الصلة سريريًا وبلازماها: معاملات تقسيم الكبد. يمكن استخدام النتيجة للتنبؤ بأي من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، إن وجدت ، من المحتمل أن تسبب تثبيطًا ذا مغزى سريريًا لإنزيم P450 معين أثناء الاستخدام السريري. يوضح الجدول 3 (45) مستويات البلازما المعتادة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية في جرعاتها الفعالة عادةً من مضادات الاكتئاب ، جنبًا إلى جنب مع بلازماها: معاملات تقسيم الكبد (45 ، 78). من المتوقع أن يتم تضخيم تأثيرات فلوكستين داخل الجسم الحي على إنزيمات P450 ، مقارنةً بـ SSRIs الأخرى. وذلك لأن مستوى البلازما المشترك للفلوكستين ومستقلبه النشط يصل إلى مستوى أعلى من أي SSRI آخر (الجدول 3). وبالمثل ، من المتوقع أن تتضخم تأثيرات فلوفوكسامين وباروكستين بالنسبة لكل من فعاليتهما في المختبر ومستويات البلازما ، لأن هذين العقارين يحتويان على أعلى نسبة من البلازما: معاملات تقسيم الكبد - تقريبًا ضعف ارتفاع فلوكستين أو سيرترالين (الجدول) 3).

مع أخذ كل هذه العوامل في الاعتبار ، يمكن إجراء التنبؤ التالي. سيكون Fluvoxamine هو SSRI الذي من المرجح أن يؤثر على CYP1A2. من المرجح أن يؤثر فلوكستين وفلوفوكسامين على مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية CYP2C19. من المرجح أن يؤثر الباروكستين والفلوكستين على مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية CYP2D6. من المحتمل أن يؤثر الفلوكستين (بسبب norfluoxetine) وفلوفوكسامين SSRIs على الأرجح على CYP3A3 / 4 ، على الرغم من أن تأثيرهما من المحتمل أن يكون أقل بكثير من مثبطات CYP3A3 / 4 الأخرى مثل الكيتوكونازول.

بالإضافة إلى هذه الدراسات في المختبر ، تم إجراء عدد من الدراسات في الجسم الحي باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، وقد أكدت هذه الدراسات عمومًا التنبؤات في المختبر. تم إجراء دراستين رسميتين فيما يتعلق بـ CYP1A2. قلل التناول المتزامن للفلوفوكسامين (100 ملغ / يوم لمدة 8 أيام) من تصفية الكافيين بنسبة 80٪ (من 107 مل / دقيقة إلى 21 مل / دقيقة) وزاد من عمر النصف من 5 إلى 31 ساعة (52). في دراسة أخرى أجراها Jeppensen وزملاؤه ، كان فلوفوكسامين هو الوحيد من بين أربعة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية التي تثبط بشكل كبير تصفية الكافيين بعد جرعة واحدة (51). في دراسات منفصلة ، زادت مستويات بلازما الوارفارين بشكل ملحوظ عن طريق التناول المتزامن للفلوفوكسامين ولكن ليس عن طريق فلوكستين أو باروكستين أو سيرترالين (5 ، 8 ، 84 ، 101). تتوافق النتائج مع الوارفارين مع فكرة أن فلوفوكسامين يثبط CYP1A2. إن تفسير الدراسات التي أجريت على الوارفارين محدود بحقيقة أنه مركب راسيمي ، حيث يكون المتماثل النشط هو S-warfarin (الذي يتم استقلابه بواسطة CYP2C9 / 10) والمُشاهِر غير النشط هو R-warfarin (الذي يتم استقلابه بواسطة CYP1A2) [ 46 ، 58 ، 83]. تعتبر أي زيادة في R-warfarin مشكلة بشكل خاص لأنها يمكن أن تسبب زيادة في مستويات S-warfarin عن طريق تثبيط CYP2C9 / 10 تنافسيًا (58). ما لم تستخدم الدراسة مقايسة يمكن أن تميز بين اثنين من المتغيرات ، يمكن أن تعكس النتائج إما تأثيرًا على CYP1A2 أو تأثيرًا على CYP2C9 / 10. ومع ذلك ، فإن نتائج الدراسات الفردية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على الحرائك الدوائية للوارفارين الراسيمي تتوافق مع كل من الدراسات المخبرية والحيوية. أخيرًا ، أفادت العديد من تقارير الحالة أن التناول المتزامن للفلوفوكسامين أدى إلى زيادة مستويات البلازما للأدوية الأخرى التي يتم تناولها بشكل مشترك والتي تُعرف ركائز CYP1A2 ، بما في ذلك الكلوزابين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات الأمينية والثيوفيلين (12 ، 13 ، 44 ، 53 ، 88 ، 92).

تعتبر الدراسة التي أجراها Jeppenson وزملاؤه مهمة لأنها اختبرت تأثيرات أربعة SSRIs على ثلاثة P450s مختلفة في نفس الدراسة (51). كانت مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الأربعة هي سيتالوبرام وفلوفوكسامين وفلوكستين وباروكستين. كانت الإنزيمات (وركائز النموذج): CYP1A2 (كافيين) ، CYP2C19 (S-mephenytoin) ، و CYP2D6 (سبارتين). ومع ذلك ، فقد تعرض تفسير النتائج للخطر بشكل خطير بسبب حقيقة أنه تم اختبار جرعات واحدة فقط ، وإن كانت تصاعدية ، من مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية. كما نوقش أعلاه ، فإن تثبيط P450s بواسطة SSRIs يعتمد على التركيز (45 ، 46). ومن ثم ، فإن نهج الجرعة الواحدة يقلل من تأثير هذه الأدوية لدرجة أنه يقلل من تركيز الحالة المستقرة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية وأي مستقلبات ذات صلة. يعد تقييد هذه الدراسة مشكلة خاصة عند تفسير تأثيرات فلوكستين لسببين. أولاً ، يكون norfluoxetine أكثر فعالية من فلوكستين من حيث تثبيط هذه P450s الثلاثة ، ويتطلب المستقلب وقتًا للتراكم. بالإضافة إلى ذلك ، فإن فترات نصف عمر فلوكستين ونورفلوكستين تجعل دراسات الجرعة الواحدة - حتى باستخدام إستراتيجيات جرعة التحميل - ستقلل بشكل كبير من التركيز الذي سيتم تحقيقه عند 20 مجم / يوم في ظل ظروف الحالة المستقرة. يجب مراعاة هذه التحذيرات عند تفسير نتائج هذه الدراسة لتجنب التقليل من الآثار التي ستحدث أثناء الاستخدام السريري المعتاد للفلوكستين.

فحصت نتائج أربع دراسات في الجسم الحي تأثيرات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المختلفة على ركائز CYP2C19 (35 ، 51 ، 62 ، 73). تتوافق النتائج مع تنبؤات المختبر. تم فحص تأثيرات فلوكستين وفلوفوكسامين وسيرترالين على الحرائك الدوائية للديازيبام في ثلاث دراسات منفصلة. أنتج فلوفوكسامين بجرعة متوسطة 112 مجم / يوم لمدة 16 يومًا زيادة بنسبة 300 ٪ في مستويات الديازيبام (73). فلوكستين ، باستخدام جرعة تحميل 60 ملغ / يوم لضبط مستويات فلوكستين ونورفلوكستين في البلازما بالقرب من الظروف المتوقعة لحالة ناقصة النمو عند 20 ملغ / يوم لمدة 8 أيام أدى إلى زيادة بنسبة 50٪ (62). تسبب سيرترالين بجرعة 200 ملغ / يوم لمدة 16 يومًا في زيادة بنسبة 13٪ (35). في دراسة الجرعة الواحدة التي أجراها Jeppensen وزملاؤه ، زاد فلوفوكسامين وفلوكستين من نسبة ميفينيتوين S / R بينما لم يفعل سيتالوبرام وباروكستين (51).

كان CYP2D6 هو إنزيم P450 الأكثر دراسة على نطاق واسع فيما يتعلق بالتثبيط بواسطة SSRIs المختلفة الجدول 4. كما تنبأت النمذجة في المختبر ، أنتج الباروكستين والفلوكستين تثبيطًا كبيرًا لإنزيم P450 ، بينما لم تفعل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية الثلاثة الأخرى. متوسط ​​حجم التأثير على مستويات البلازما لركائز CYP2D6 كما يلي: باروكستين ، زيادة 327 421٪ (1 ، 2 ، 20) فلوكستين ، زيادة 380640٪ (9 ، 75) سيتالوبرام ، زيادة 47٪ (40) سيرترالين ، زيادة بنسبة 0.37٪ (2 ، 50 ، 75) وفلوفوكسامين 14٪ زيادة (90). تتوافق دراسة الجرعة الواحدة التي أجراها جيبنسن وزملاؤه أيضًا مع هذه النتائج ، على الرغم من أن التقليل من تأثير فلوكستين واضح عند مقارنة نتيجة هذه الدراسة بنتائج دراسات الجرعات المتعددة التي أجريت باستخدام فلوكستين.

كان Sertraline هو SSRI الوحيد الذي تمت دراسته بجرعات أعلى. تتوافق نتائج هذه الدراسات بشكل عام مع الطبيعة المعتمدة على التركيز لمثل هذا التثبيط. أنتج Sertraline عند 100 ملغ / يوم في دراستين منفصلتين زيادة بنسبة 0-5 ٪ في مستويات البلازما في ركيزة CYP206 وعند 150 ملغ / يوم في دراستين أخريين أنتجت زيادة بنسبة 54-70 ٪ الجدول 4.

تم أيضًا تقييم تأثير SSRIs المختلفة على CYP2D6 من حيث التغيير في نسبة ديكستروميثروفان إلى dexorphan أو تحويل CYP2D6 المستقلبات واسعة النطاق (Ems) إلى نسخة ظاهرية من حالة CYP2D6 & quotpoor & quot التمثيل الغذائي (PM) الجدول 4. أظهر كلا النهجين أيضًا اختلافًا ملحوظًا بين فلوكستين وباروكستين من ناحية وفلوفوكسامين وسيرترالين من ناحية أخرى. على سبيل المثال ، يتم تحويل أكثر من 60٪ من المستقلبات الشاملة CYP2D6 (EMs) إلى حالة PM في ظل ظروف الجرعات التي تقارب 20 ملغ / يوم من فلوكستين أو باروكسيتين تعطى للحالة المستقرة مقابل 0٪ لفلوفوكسامين أو سيرترالين بجرعة 100 ملغ / يوم إلى ثابت- شروط الدولة.

تم إجراء العديد من الدراسات أيضًا لاختبار تأثيرات SSRIs المختلفة على ركائز CYP3A3 / 4. تتوافق نتائج هذا الإنزيم بعدة طرق مع النتائج المتوقعة بناءً على البيانات المختبرية. أولاً ، أنتج فلوفوكسامين وفلوكستين التأثير الأكبر ، لكن الحجم كان متواضعاً للغاية ، مقارنة بتأثير مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية هذه على P450s الأخرى وبالمقارنة مع تأثيرات مثبطات مثل الكيتوكونازول على CYP3A3 / 4 (93). ركائز CYP3A3 / 4 التي تم استخدامها في هذه الدراسات تشمل ألبرازولام ، كاربامازيبين ، وتيرفينادين. في الدراسات التي أجريت باستخدام ألبرازولام كركيزة ، أنتج فلوفوكسامين زيادة بنسبة 100٪ في مستويات ألبرازولام البلازمية (32) ، وزاد فلوكستين 26333٪ (42،61) ، ولم يكن للسيرترالين أي تأثير (76). في الدراسات التي استخدمت كاربامازيبين كركيزة ، تم الإبلاغ عن زيادة 30٪ 70٪ مع فلوفوكسامين (15 ، 34) ، بينما لم يكن لباروكستين وسيرترالين أي تأثير (3 ، 81). أنتج فلوكستين زيادة بنسبة 27 ٪ ، وهو تقدير أقل من الواقع لأن استراتيجية الجرعات المستخدمة أنتجت مستويات في البلازما من فلوكستين ونورفلوكستين أقل من تلك التي يمكن توقعها في حالة مستقرة بجرعة 20 ملغ / يوم (43). لم يكن لباروكستين وسيرترالين أيضًا أي تأثير على مستويات البلازما تيرفينادين في دراستين منفصلتين (76).

وهكذا ، فإن العمل في الجسم الحي مع SSRIs يوضح قيمة نهج النمذجة في المختبر. تؤكد حقيقة وجود اتساق بين الدراسات فيما يتعلق بتأثيرات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية المختلفة على ركائز مختلفة لنفس إنزيم P450 كذلك على قابلية تعميم الدراسات. هذا أمر مهم ، لأن الوقت والتكلفة يحظران الاختبار الفردي لتأثير الدواء على كل ركيزة لإنزيم P450. نظرًا لتعميم النتائج كما هو متوقع ، يمكن للطبيب استخدام النتيجة مع ركيزة إنزيم P450 كمؤشر عام لما إذا كان تعديل الجرعة مطلوبًا وإلى أي مدى عندما يصف مثبط إنزيم P450 معين لمريض يتعاطى عقارًا بالفعل الذي يعتمد بشكل أساسي على إنزيم P450 لتطهيره.

باختصار ، فإن البحث الذي يدرس آثار P450s على الأدوية النفسية والعكس بالعكس له آثار متعددة على علم الأدوية النفسي ، من عملية تطوير الدواء إلى الاستخدام الآمن والفعال للأدوية في الممارسة السريرية.


شاهد الفيديو: السماح بالرحيل الجزء1 كتاب صوتي مسموع (شهر فبراير 2023).