معلومة

حول العمليات المستحثة اصطناعياً والتي من شأنها أن تؤدي عادةً إلى تدمير الخلية ذاتيًا

حول العمليات المستحثة اصطناعياً والتي من شأنها أن تؤدي عادةً إلى تدمير الخلية ذاتيًا


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل هناك عمليات كيميائية حيوية معينة من شأنها أن تتسبب عادةً في تدمير الخلية ذاتيًا ولكن إذا كانت الخلية التي يتم اختبارها بها آليات موت الخلايا المبرمج التي تعطلت أو `` تم إيقاف تشغيلها '' ، فلن `` تتعطل '' الخلية بسبب العملية المستحثة؟ هل توجد مثل هذه العمليات البيوكيميائية التي يمكن أن تشير بشكل غير مباشر إلى الخلايا التي ليس لديها آليات موت الخلايا المبرمج؟ إذا كان الأمر كذلك ، فهل سيكون هذا اختبارًا محتملاً للخلايا السرطانية؟


نعم في بعض الحالات - عندما يكون هناك طفرة في منظمات موت الخلايا المبرمج مثل عائلة البروتينات Bcl2. في حالات أخرى ، من الصعب التحديد والتعرف الوحيد هو أن هذه الخلايا تنمو بسرعة ؛ بعبارة أخرى ، الفشل في الخضوع لموت الخلايا المبرمج ليس السبب بل هو تأثير التحول السرطاني (كما في حالة الطفرات p53 ، Ras ، Myc ، إلخ).


يكتشف العلماء الآلية التي تتسبب في تدمير الخلايا السرطانية للذات

يعاني العديد من مرضى السرطان من الآثار السلبية للعلاج الكيميائي ، الذي لا يزال أكثر علاجات السرطان الموصوفة. بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان البنكرياس وغيره من السرطانات الشديدة ، فإن التوقعات أكثر كآبة: لا يوجد علاج فعال معروف.

نشرت دراسة جديدة لجامعة تل أبيب الشهر الماضي في Oncotarget يكشف عن دور ثلاثة بروتينات في قتل الخلايا السرطانية سريعة التكرار أثناء انقسامها. وجد البحث ، الذي قاده البروفيسور مالكا كوهين أرمون من TAU & # 8217s Sackler School of Medicine ، أنه يمكن تعديل هذه البروتينات على وجه التحديد أثناء عملية الانقسام - الانقسام - لإطلاق آلية الموت المتأصلة & # 8220 & # 8221 التي تقضي ذاتيًا على التكرار. خلايا سرطان.

& # 8220 إن اكتشاف آلية حصرية تقتل الخلايا السرطانية دون الإضرار بالخلايا السليمة ، وحقيقة أن هذه الآلية تعمل على مجموعة متنوعة من الخلايا السرطانية البشرية سريعة الانتشار أمر مثير للغاية ، وقال البروفيسور كوهين أرمون # 8221. & # 8220 وفقًا للآلية التي اكتشفناها ، كلما تكاثرت الخلايا السرطانية بشكل أسرع ، كلما تم القضاء عليها بشكل أسرع وأكثر كفاءة. قد تكون الآلية التي تم إطلاقها أثناء الانقسام الفتيلي مناسبة لعلاج السرطانات العدوانية التي لا تتأثر بالعلاج الكيميائي التقليدي.

& # 8220 تجاربنا في مزارع الخلايا اختبرت مجموعة متنوعة من أنواع السرطانات البشرية المستعصية - الثدي ، الرئة ، المبيض ، القولون ، البنكرياس ، الدم ، الدماغ ، & # 8221 تابع البروفيسور كوهين أرمون. & # 8220 يؤثر هذا الاكتشاف على أبحاث السرطان الحالية من خلال تحديد آلية هدف محددة جديدة تقضي بشكل حصري وسريع على الخلايا السرطانية دون الإضرار بالخلايا البشرية المتكاثرة بشكل طبيعي. & # 8221

تم إجراء البحث بالتعاون مع البروفيسور شاي إزرائيلي والدكتورة تاليا جولان من مركز أبحاث السرطان في مركز شيبا الطبي ، تل هشومير ، والبروفيسور تمار بيرتس ، رئيس معهد شاريت للأورام في مركز هداسا الطبي ، عين كارم.

هدف جديد لأبحاث السرطان

تتضمن الآلية المكتشفة حديثًا تعديل بروتينات معينة تؤثر على بناء واستقرار المغزل ، وهو الهيكل الأنبوبي الدقيق الذي يعد كروموسومات مكررة للعزل في & # 8220 ابنة & # 8221 الخلايا أثناء انقسام الخلية.

وجد الباحثون أن بعض المركبات التي تسمى مشتقات Phenanthridine كانت قادرة على إعاقة نشاط هذه البروتينات ، والتي يمكن أن تشوه بنية المغزل وتمنع فصل الكروموسومات. بمجرد تعديل البروتينات ، تم منع الخلية من الانقسام ، مما أدى إلى التدمير الذاتي السريع للخلية.

& # 8220 الآلية التي حددناها أثناء انقسام الخلايا السرطانية مستهدفة بشكل خاص من مشتقات الفينانثريدين التي اختبرناها ، & # 8221 قال البروفيسور كوهين أرمون. & # 8220 ومع ذلك ، يمكن الآن تطوير مجموعة متنوعة من الأدوية الإضافية التي تعدل أيضًا هذه البروتينات المحددة للتدمير الذاتي للخلايا السرطانية أثناء انقسام الخلية. كلما تكاثرت الخلايا السرطانية بشكل أسرع ، كان من المتوقع أن تموت بسرعة أكبر. & # 8221

تم إجراء البحث باستخدام كل من مزارع الخلايا السرطانية والفئران المزروعة بخلايا سرطانية بشرية. استخدم العلماء الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية وتقنيات التصوير لمراقبة الآلية في الوقت الفعلي. بالإضافة إلى ذلك ، كشفت الفئران المزروعة بخلايا سرطان الثدي الثلاثية السلبية ، المقاومة حاليًا للعلاجات المتاحة ، عن توقف نمو الورم.

& # 8220 قال البروفيسور كوهين أرمون إن تحديد الآلية وإظهار أهميتها في علاج الأورام المتطورة يفتح آفاقًا جديدة للقضاء على السرطانات الشديدة التطور بسرعة دون الإضرار بالأنسجة السليمة.

يدرس الباحثون حاليًا إمكانات أحد مشتقات الفينانثريدين في علاج نوعين من السرطانات العدوانية المعروف أنها لا تستجيب للعلاج الكيميائي الحالي: سرطان البنكرياس وسرطان الثدي الثلاثي السلبي.


المناعة المكتسبة بشكل مصطنع النشطة

تشير المناعة المكتسبة صناعياً النشطة إلى أي تمنيع بمستضد. من خلال إعطاء شكل آمن من المستضد بشكل مصطنع ، ينتج الجسم أجسامًا مضادة خاصة به ، والأهم من ذلك ، تطوير خلايا ذاكرة B دائرية وطويلة العمر مع مستقبلات خلايا B عالية التقارب على سطحها. إذا تعرض الجسم في وقت لاحق لنفس المستضد مرة أخرى ، فستتسبب خلايا الذاكرة في إنتاج فوري وسريع للأجسام المضادة المناسبة للحماية. مع المناعة النشطة المكتسبة صناعياً ، يتم تحصين الفرد بواحد أو أكثر مما يلي:

الميكروبات الموهنة

الميكروبات الموهنة هي سلالات حية غير ضارة من ميكروب. يتم إضعاف الفيروسات عن طريق نموها في خلايا غير بشرية حتى تتحور وتتكيف مع المضيف غير البشري. في هذه العملية ، يفقدون الفوعة للبشر. يمكن أيضًا توهين الفيروسات باستخدام تقنيات الحمض النووي المؤتلف إما لتحور أو حذف جينات الفوعة في الجينوم الفيروسي.

تميل اللقاحات الفيروسية الموهنة إلى أن تكون فعالة جدًا من الناحية المناعية حيث يمكن للفيروسات أن تتكاثر ببطء في الجسم ، وبالتالي زيادة كمية المستضد واستمراره من أجل استجابة أكبر للأجسام المضادة. بالإضافة إلى ذلك ، تدخل الفيروسات الموهنة إلى العصارة الخلوية للخلايا ويمكن تقديم الببتيدات من المستضدات الفيروسية بواسطة جزيئات MHC-I لتنشيط الخلايا الليمفاوية T8 الساذجة وتحفيز إنتاج الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). ومع ذلك ، يمكن أن تكون الميكروبات الحية الموهنة خطرة في بعض الأحيان على الأفراد الذين يعانون من كبت المناعة بشدة والذين قد تسبب لهم عدوى انتهازية.

تتضمن أمثلة اللقاحات التي تحتوي على ميكروبات موهنة ما يلي:

  • لقاح MMR الذي يحتوي على فيروسات موهنة للحصبة والنكاف والحصبة الألمانية
  • لقاح MMRV الذي يحتوي على فيروسات موهنة للحصبة والنكاف والحصبة الألمانية وفيروسات الحماق النطاقي (جدري الماء)
  • لقاح شلل الأطفال الفموي أو اللقاح الثلاثي التكافؤ الذي يحتوي على فيروسات شلل الأطفال الموهنة من الأنواع 1 و 2 و 3
  • لقاح الحمى الصفراء الذي يحتوي على فيروسات الحمى الصفراء الموهنة
  • لقاح فار أو فيروس الحماق النطاقي الذي يحتوي على فيروسات الحماق النطاقي الموهنة.

يستجيب الجسم عن طريق إنتاج أجسام مضادة تمنع امتصاص الفيروس للخلايا المضيفة.

الكائنات الحية المقتولة أو الكائنات الدقيقة المجزأة أو المستضدات التي تنتجها تقنية الحمض النووي المؤتلف

تتضمن أمثلة اللقاحات التي تحتوي على ميكروبات ميتة أو معطلة ما يلي:

  • لقاح IPV أو لقاح شلل الأطفال المعطل الذي يحتوي على فيروسات شلل الأطفال المعطلة من الأنواع 1 و 2 و 3
  • تحتوي لقاحات داء الكلب على فيروسات داء الكلب الكاملة المقتولة
  • تتكون لقاحات الأنفلونزا من فيروسات الأنفلونزا المعطلة ، سواء كانت كاملة أو محطمة
  • لقاح التهاب الكبد A الذي يحتوي على فيروس التهاب الكبد A المعطل
  • RV1 ، سلالة موهنة من فيروس الروتا البشري. فيروسات الروتا هي السبب الأكثر شيوعًا لالتهاب المعدة والأمعاء عند الأطفال.

تشمل أمثلة اللقاحات التي تحتوي على أجزاء من الكائنات الحية الدقيقة التطعيمات من أجل:

  • يحتوي التهاب السحايا بالمكورات السحائية على عديد السكاريد المحفظي من 4 سلالات من النيسرية السحائية
  • الالتهاب الرئوي المكورات الرئوية PCV13 التي تحتوي على مادة كبسولة من 13 سلالة من أخطر العقدية الرئوية في الأطفال المترافقين مع بروتين ذوفان الخناق PCV 23 الذي يحتوي على مادة كبسولة من 23 سلالة خطيرة من الرئوية الرئوية في البالغين مترافقين مع بروتين ذوفان الخناق
  • هيموفيلوس انفلونزا اكتب ب التي تحتوي على عديد السكاريد المحفظة من المستدمية النزلية النوع B مترافق مع بروتين (إما ذوفان الخناق أو بروتين غشاء خارجي من النيسرية السحائية).

تحتوي هذه اللقاحات على مادة كبسولة عديد السكاريد من البكتيريا ، وعادة ما تكون مترافقة مع البروتين لزيادة المناعة. يستجيب الجسم عن طريق إنتاج أجسام مضادة ضد الكبسولة.

في حين أن مستقبلات الخلايا البائية للخلايا اللمفاوية B يمكنها التعرف على الحواتم الموجودة على السكريات ، فإن الخلايا الليمفاوية T4 يمكنها فقط التعرف على حواتم الببتيد المرتبطة بجزيئات MHC-II. يتحلل اتحاد البروتين المضاف إلى عديد السكاريد في اللقاح إلى ببتيدات ويرتبط بجزيئات MHC-II بواسطة APCs. ثم يقدمون الببتيد إلى TCRs على الخلايا الليمفاوية T4 لتنشيطها. وبهذه الطريقة ، تصبح السيتوكينات التي تنتجها الخلايا الليمفاوية T4 المنشطة متاحة للاستخدام من قبل الخلايا الليمفاوية البائية الحساسة لمكون السكاريد في اللقاح.

ج. تتضمن أمثلة اللقاحات التي تنتجها تقنية الحمض النووي المؤتلف ما يلي:

  • لقاح التهاب الكبد B ، أول لقاح بشري يتم إنتاجه بواسطة تقنية الحمض النووي المؤتلف ، يحتوي على مستضد سطح فيروس التهاب الكبد B (HBsAG)
  • الجزء اللاخلوي من لقاح الخناق والكزاز والسعال الديكي اللاخلوي (DTaP) الذي يحتوي على ذوفان الخناق وتوكسويد الكزاز ومستضدات من بكتيريا السعال الديكي البورديتيلة السعال الديكي (تحتوي لقاحات السعال الديكي اللاخلية على توكسين السعال الديكي المعطل (PT) وقد تحتوي على واحد أو أكثر من المكونات البكتيرية الأخرى (على سبيل المثال ، الهيماجلوتينين الخيطي [FHA] ، وبروتين الغشاء الخارجي بيركتين [Pn] ، وخمبريا [Fim] بنوعي 2 و 3)
  • لقاح داء لايم
  • Gardasil ، لقاح ضد فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) من الأنواع 6 ، 11 الذي يسبب حوالي 90٪ من الثآليل التناسلية ، والأنواع 16 ، و 18 مسؤول عن حوالي 70٪ من سرطان عنق الرحم في الولايات المتحدة ، ولقاح Cervarix ، وهو لقاح ضد أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16 18. كلاهما يحتوي على بروتين L1 كابسيد المأشوب من سلالات مختلفة من فيروس الورم الحليمي البشري
  • RV5 ، لقاح فموي ضد التهاب المعدة والأمعاء الناتج عن فيروس الروتا البشري. تم التعبير عن بروتينات الكابسيد من فيروسات الروتا البشرية على سطح سلالات الفيروسة العجلية غير المؤذية.

توكسويد

الذيفان هو سم خارجي يتم معالجته بحيث يكون غير سام ولكن لا يزال مناعياً. تشمل أمثلة اللقاحات التي تحتوي على الذيفانات مكونات الخناق والكزاز في لقاح DTaP و Td. يستجيب الجسم عن طريق صنع أجسام مضادة قادرة على تحييد السموم الخارجية. قد يتم إمتصاص مولد الضد إلى مادة مساعدة ، مادة مثل هيدروكسيد الألومنيوم أو فوسفات الألومنيوم التي لا تكون مناعية ولكنها تعزز مناعة المستضدات.

تحمي ممارسات التحصين الروتينية أكثر من مجرد حماية الأفراد الذين يتلقون اللقاح. عندما يتم تحصين جزء هام من المجتمع ضد مرض مُعدٍ معين ، فإن معظم أفراد المجتمع - بما في ذلك أولئك الذين لم يتم تحصينهم - يتمتعون بالحماية من هذا المرض لأن هناك فرصة ضئيلة لتفشي المرض. يُعرف هذا باسم مناعة القطيع أو مناعة المجتمع.


عادةً ما يؤدي جزيء الخلية غير المؤذي إلى موت الخلايا العصبية

الوسيط الحيوي في التمثيل الغذائي للخلايا الطبيعي هو أيضًا ، في السياق الصحيح ، محفز لموت الخلايا ، وفقًا لدراسة جديدة من Wanli Liu و Yonghui Zhang من جامعة Tsinghua ، و Yong Zhang من جامعة بكين في بكين ، تم نشرها في 26 أبريل 2021 في مجلة الوصول المفتوح علم الأحياء PLOS.

قد يساهم الاكتشاف في فهم أفضل للضرر الذي تسببه السكتة الدماغية ، وقد يقدم هدفًا دوائيًا جديدًا لتقليل هذا الضرر.

فارنيسيل بيروفوسفات (FPP) هو وسيط في مسار الميفالونات ، وهو سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية في كل خلية تساهم في تخليق البروتين وإنتاج الطاقة وبناء أغشية الخلايا.

أثناء البحث عن منظمات لوظيفة الخلايا المناعية ، اكتشف المؤلفون بشكل غير متوقع أن FPP ، عند وجوده بتركيزات عالية خارج الخلايا ، يتسبب في موت الخلايا سريعًا وواسعًا.

يحمل FPP كلاً من رأس الفوسفات عالي الشحن وذيل هيدروكربون طويل مسعور ، وبتغيير كل منهما بدوره ، أظهر الباحثون أن كلاهما كان ضروريًا للتأثير ، مما يشير إلى أن FPP قد يتفاعل على وجه التحديد مع بعض المستقبلات التكميلية.

منع استنفاد الكالسيوم خارج الخلية التأثير المميت لـ FPP ، مما وفر دليلًا إضافيًا على الآلية. من خلال القضاء على مجموعة متنوعة من قنوات الكاتيونات ، وجد الفريق أن واحدة ، تسمى TRPM2 ، ساهمت بمستوى معين في موت الخلايا الناجم عن FPP ، وأن المثبط الذي يمنع فتح TRPM2 الناجم عن FPP يمكن أن يمنع موت الخلايا الناجم عن FPP.

عادةً ما يوجد FPP في البيئة المكروية بتركيز منخفض جدًا لتحفيز موت الخلايا ، ولكن قد يتغير ذلك أثناء السكتة الدماغية ، حيث من المعروف أن مسار الميفالونات نشط للغاية في الخلايا العصبية والخلايا العصبية يمكن أن يطلق محتوياتها الخلوية بسرعة في نخر ناتج عن الإجهاد ، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات العديد من الجزيئات الحيوية النادرة في البيئة المكروية.

أظهر المؤلفون أنه في نموذج الفئران للإصابة الدماغية ، ارتفع تركيز FPP ، وأن الإعطاء المسبق لحاصرات قنوات الكالسيوم يمكن أن يقلل من مدى الإصابة. علاوة على ذلك ، فإن المثبطات التي تمنع الإنتاج الأيضي لـ FPP تقلل أيضًا من مدى الإصابة.

تشير هذه النتائج إلى أن الحصار المفروض على عمل FPP & # 8217s يمكن أن يكون وسيلة جديدة لتقليل الضرر الناجم عن السكتة الدماغية ، إما عن طريق تثبيط TRPM2 لتقليل تدفق الكالسيوم أو استهداف مسار التخليق الأيضي. سوف نحتاج إلى تعلم الكثير عن مسار موت الخلايا الجديد هذا أولاً ، بما في ذلك مدة النافذة التي قد تكون فيها مثل هذه التدخلات قابلة للعلاج.

التمثيل المرئي للمشروع. الائتمان: وانلي ليو

ومع ذلك ، قال ليو وزملاؤه ، & # 8220 ، تشير هذه النتائج إلى أهداف جديدة ، يحتمل أن تكون قابلة للعقاقير لعلاج الإصابة الدماغية. نظرًا للطبيعة المعقدة للإصابة بنقص تروية الإنسان ، فمن الأفضل دمج استهداف هذا المسار مع العلاجات الحالية لتحسين التأثيرات العلاجية. & # 8221

التمويل: هذا العمل مدعوم بتمويل من معهد علم المناعة ومركز علوم الحياة بجامعة تسينغهوا. م. و B.K.R. حصلت على الدعم من المنحة المشتركة بين الإمارات العربية المتحدة وجامعات تسينغهوا الآسيوية (G00002992). YH. كان Z. مدعومًا من المؤسسة الوطنية للعلوم الطبيعية (81991492) ومؤسسة بكين للعلوم الطبيعية (Z190015) ومركز بكين المتقدم للابتكار في علم الأحياء الإنشائي.

Y.Z. مدعوم من قبل البرنامج الوطني للبحث والتطوير في الصين (2017YFE0103400) ، ومؤسسة العلوم الطبيعية الوطنية في الصين (31771125 ، 31970911 ، 81521063) ، ولجنة العلوم والتكنولوجيا لبلدية بكين (Z181100001518001). هل. مدعوم جزئيًا بمنح من المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة (AI146226 و AI137822 و GM130555-6610 و AI129422 و AI138497).

X. Z. مدعوم جزئيًا من زمالة ما بعد الدكتوراه لمركز بكين-تسينغهوا لعلوم الحياة والمؤسسة الصينية لعلوم ما بعد الدكتوراه (2019M660361). لم يكن للممولين دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات وتحليلها أو اتخاذ قرار النشر أو إعداد المخطوطة.

المصالح المتنافسة: وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.


الخلايا المعدلة بتقنية كريسبر والمرتبطة بمخاطر السرطان في دراستين

قد يؤدي تعديل الخلايا والجينوم باستخدام CRISPR-Cas9 إلى زيادة خطر أن الخلايا المعدلة ، التي تهدف إلى علاج المرض ، ستؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

في الدراسات التي نُشرت في مجلة Nature Medicine ، وجد العلماء أن الخلايا التي تم تحرير جينوماتها بنجاح بواسطة CRISPR-Cas9 لديها القدرة على زرع الأورام داخل المريض. يمكن أن يجعل ذلك بعض خلايا CRISPR و rsquod موقوتة قنابل موقوتة ، وفقًا لباحثين من معهد Sweden & rsquos Karolinska ، وبشكل منفصل ، من شركة Novartis.

لقد تهربت كريسبر بالفعل من رصاصتين قاتلتين محتملتين ، وتم التراجع عن ادعاء mdasha 2017 أنها تسبب في حدوث أعداد هائلة من التأثيرات غير المستهدفة في مارس ، وتم تجاهل تقرير عن مناعة الإنسان ضد Cas9 إلى حد كبير باعتباره قابلاً للحل. لكن الخبراء يأخذون اكتشاف مخاطر الإصابة بالسرطان على محمل الجد.

قال الرئيس التنفيذي لشركة CRISPR Therapeutics ، سام كولكارني ، لـ STAT إن النتائج هي & ldquoplausable. & rdquo على الرغم من أنها تنطبق على الأرجح على واحدة فقط من الطرق التي تحرر بها CRISPR الجينوم (استبدال الحمض النووي المسبب للأمراض بنسخ صحية) وليس الأخرى (فقط استئصال الحمض النووي) ، قال ، & ldquoit & rsquos شيء نحتاج إلى الاهتمام به ، خاصة وأن تقنية CRISPR تتوسع لتشمل المزيد من الأمراض. نحن بحاجة إلى القيام بهذا العمل والتأكد من أن الخلايا المعدلة التي عادت إلى المرضى لا تصبح سرطانية. & rdquo

عالم آخر رائد في CRISPR ، طلب عدم ذكر اسمه بسبب مشاركته في شركات تحرير الجينوم ، أطلق على البيانات الجديدة & ldquopretty Strike ، & rdquo وأثار مخاوف من وجود عيب قاتل محتمل في بعض استخدامات CRISPR قد فاته & ldquobeen. & rdquo

من ناحية أخرى ، كانت ورقة نوفارتيس متاحة في شكل أولي منذ الصيف الماضي ، وقد شعر خبراء كريسبر و ldquohaven & rsquot بالفزع ، وقال إريك سونتهايمر من كلية الطب بجامعة ماساتشوستس ، التي تركز أبحاثها في كريسبر على الإنزيمات الجديدة والتأثيرات غير المستهدفة. & ldquo هذا شيء يجب الانتباه إليه ، لكنني لا أعتقد أنه & rsquos يكسر الصفقات & rdquo لعلاجات CRISPR.

اختبرت مجموعتا كارولينسكا ونوفارتيس كريسبر على أنواع مختلفة من الخلايا البشرية والخلايا الجذعية متعددة القدرات والخلايا الجذعية متعددة القدرات ، على التوالي. لكنهم وجدوا في الأساس نفس الظاهرة. تعمل تقنية CRISPR-Cas9 القياسية عن طريق قطع كلا خيوط اللولب المزدوج للحمض النووي. تؤدي هذه الإصابة إلى تنشيط الخلية لمجموعة أدوات إسعافات أولية كيميائية حيوية يتم تنظيمها بواسطة جين يسمى p53 ، والذي إما يُصلح كسر الحمض النووي أو يجعل الخلية تدمر نفسها بنفسها.

بغض النظر عن الإجراء الذي يتخذه p53 ، فإن النتيجة هي نفسها: لا تعمل تقنية CRISPR & rsquot ، إما لأن تعديل الجينوم تم تخييطه أو موت الخلية. (حسب فريق Novartis أن p53 يقلل من كفاءة CRISPR في الخلايا الجذعية متعددة القدرات سبعة عشر ضعفًا). وقد يفسر ذلك شيئًا ما تم العثور عليه مرارًا وتكرارًا: إن تقنية CRISPR غير فعالة بشكل محزن ، مع وجود أقلية صغيرة فقط من الخلايا التي يتم إدخال كريسبر فيها ، عادةً عن طريق فيروس ، في الواقع. بعد تحرير الجينومات الخاصة بهم على النحو المنشود.

& ldquo وجدنا أن قطع الجينوم باستخدام CRISPR-Cas9 تسبب في تنشيط hellip p53 ، وقالت إيما هابانييمي ، المؤلفة الرئيسية لدراسة كارولينسكا. هذا & ldquomakes التحرير أكثر صعوبة. & rdquo

الجانب الآخر من p53 لإصلاح تعديلات CRISPR ، أو قتل الخلايا التي تقبل التعديلات ، هو أن الخلايا التي تنجو من التعديلات تفعل ذلك على وجه التحديد لأن لديها p53 مختلًا وظيفيًا وبالتالي تفتقر إلى آلية الإصلاح أو القتل.

السبب في أن هذا قد يكون مشكلة هو أن الخلل الوظيفي p53 يمكن أن يسبب السرطان. وليس فقط في بعض الأحيان. تعد طفرات P53 مسؤولة عن ما يقرب من نصف سرطانات المبيض ، و 43 في المائة من سرطانات القولون والمستقيم ، و 38 في المائة من سرطانات الرئة ، أي ما يقرب من ثلث سرطانات البنكرياس والمعدة والكبد وربع حالات سرطان الثدي ، من بين أمور أخرى.

كان فريق نوفارتيس يحاول معرفة كيف يمكن أن يزيد من كفاءة تحرير كريسبر للخلايا الجذعية متعددة القدرات. نظرًا لأن هذا النوع من الخلايا الجذعية يمكن أن يتحول إلى أي نوع من الخلايا تقريبًا ، فقد يكون قادرًا على علاج مجموعة متنوعة من الأمراض. حصل عالم الأعصاب Ajamete Kaykas من الشركة ومعاهد rsquos للأبحاث الطبية الحيوية في كامبريدج ، ماساتشوستس ، على كفاءة CRISPR و rsquos في إدخال أو حذف أجزاء من الحمض النووي بنسبة تصل إلى 80 بالمائة. لسوء الحظ ، عندما عملت CRISPR ، كان ذلك بسبب p53 didn & rsquot ، وهو ما يثير مخاوف السرطان.

نتيجة لذلك ، خلصت ورقة نوفارتيس إلى أن & ldquoit سيكون أمرًا بالغ الأهمية لضمان أن [الخلايا المعدلة في الجينوم] لها وظيفة p53 قبل هندسة [الجينوم] وبعدها. & rdquo يحذر فريق كارولينسكا من أنه يجب مراقبة p53 والجينات ذات الصلة و ldquosh عند تطوير الخلية العلاجات القائمة على استخدام كريسبر- Cas9. & rdquo

نتيجة p53 لا تعني & rsquot أن كريسبر عبارة عن نخب. لسبب واحد ، & ldquothe ورقتان تقدمان نتائج أولية ، وقال عالم الكيمياء الحيوية برنارد شميرر من كارولينسكا ، الرئيس المشارك لدراستها ، لـ STAT. & ldquoIt غير واضح ما إذا كانت النتائج تترجم إلى خلايا مستخدمة بالفعل في الدراسات السريرية الحالية. & rdquo

من ناحية أخرى ، قد تكون مشكلة p53 أسوأ مع Cas9 مقارنة بإنزيمات قطع الحمض النووي الأخرى المستخدمة في CRISPR. وبشكل حاسم ، من المحتمل أنه يؤثر على سبيل واحد فقط لتحرير الجينوم.

تقوم تقنية CRISPR بتحرير الجينوم بإحدى طريقتين. إنه يقطع جزءًا من الحمض النووي المسبب للمرض ، في عملية تسمى الانضمام غير المتماثل للطرف (NHEJ) ، أو اضطراب الجينات. هذا & rsquos كيف تسير علاجات كريسبر بعد مرض الخلايا المنجلية. بدلاً من ذلك ، تقطع تقنية CRISPR امتداد الحمض النووي المسبب للمرض وتستبدلها بالنيوكليوتيدات الصحية ، في الإصلاح الموجه بالتماثل (HDR) ، أو التصحيح الجيني. تقوم العديد من المعامل الجامعية بالتحقيق في HDR لعلاج الحثل العضلي الدوشيني ، من بين العديد من الأمراض الأخرى.

قالت هابانيمي إنه في الخلايا الطبيعية الناضجة التي درستها هي وفريقها ، يحدث اضطراب الجينات و ldquocan حتى عندما يتم تنشيط p53.

هذه أخبار جيدة لبرامج CRISPR Therapeutics & rsquo للخلايا المنجلية والثلاسيميا بالإضافة إلى منتج Editas Medicine & rsquos الرئيسي ، الذي يستهدف أحد أشكال العمى ، وغيرها في خط الأنابيب ، وكلها تستخدم اضطراب جين NHEJ. كما يجب ألا يؤثر على نهج تعطيل الجينات الذي تتبعه Intellia Therapeutics و Regeneron في داء النشواني ترانستيريتين.

تحرير الخلايا التائية المعتمد على كريسبر لعلاج السرطان ، كما يدرس العلماء في جامعة بنسلفانيا في تجربة إكلينيكية ، لا ينبغي أن يكون له مشكلة p53. ولا ينبغي أيضًا تطوير أي علاج باستخدام تحرير قاعدة CRISPR ، والذي لا يؤدي إلى حدوث فواصل مزدوجة الشريطة التي تؤدي إلى تشغيل p53. تم تطوير التعديل الأساسي بواسطة Harvard & rsquos David Liu ، وهو يحل محل DNA و ldquoletter & rdquo الخطأ الصحيح ، دون تقطيع ، وهو أساس بدء التشغيل Beam Therapeutics.

ومع ذلك ، قد تؤثر مشكلة p53 على المنتجات الأخرى التي تأمل الشركات في تطويرها من خلال تصحيح الجينات ، بما في ذلك مرض تخزين الجليكوجين والتليف الكيسي ونقص المناعة المشترك الشديد.

إنها & rsquos أيضًا مشكلة محتملة للخلايا الجذعية. هناك ، أظهر فريق Novartis ، يبدو أن تعطيل p53 ضروري لكل من اضطراب NHEJ وتصحيح HDR. (قال Novartis & rsquo Kaykas إنه لا يمكنه التحدث إلى أحد المراسلين دون الحصول على تصريح من مكتب اتصالات الشركة و rsquos.) قد تكون هذه مشكلة بالنسبة للعلاجات باستخدام الخلايا الجذعية CRISPR & rsquod: نفس p53 الخلل الوظيفي الذي يسمح لـ CRISPR بعمل سحره يجعل الخلايا أيضًا سرطانية. .

الأمر الذي يطرح سؤالاً واضحًا ، ويمكن لخلايا CRISPR & rsquod أن تبذر السرطانات بنجاح ، ولماذا لم يُلاحظ هذا من قبل ولماذا طورت الفئران CRISPR & rsquod الأورام؟

قالت Karolinska & rsquos Haapaniemi إن التأثير يظهر في التجارب واسعة النطاق مثل تجاربها و Novartis & rsquo & ldquobut يمكن تفويتها في الدراسات الصغيرة حيث يركز الناس فقط على تعديل جين واحد في نوع خلية واحدة. أن الفرق الأخرى قد لاحظت تأثير p53 على التحرير ، ولكن لم تبرزه.

قال جاكوب كورن من جامعة كاليفورنيا ، بيركلي ، إنه على الرغم من أن مختبره قد شهد أدلة على تنشيط البروتين p53 في حالات قليلة ، إلا أنهم بحثوا بشدة عن تأثيرات النمو بعد التعديل في [الخلايا الجذعية المكونة للدم] ولم يجدوا شيئًا. وأضاف أن الشك في نتائج الخلايا الجذعية متعددة القدرات في البحث الجديد.

أما لماذا لم يبلغ أحد عن إصابة فئران كريسبر ورسكوود بالسرطان ، فقال هابانييمي ، "هذا سؤال جيد." قد يكون أحد الأسباب هو أن الفئران المختبرية تُقتل مبكرًا ، وربما يترك لها وقتًا قصيرًا جدًا للإصابة بالسرطان.

لكن كورن قال إنه وآخرون كانوا يبحثون جميعًا عن احتمال الإصابة بالسرطان. حتى الآن ، لم ير أحد دليلًا على [أنه] بناءً على حالة p53 أو مستحثًا عن طريق التحرير. & rdquo

ومع ذلك ، فقد وصف الورقتين & ldquo بأهمية ؛ لأنهما يذكران الجميع بأن تحرير الجينوم ليس سحرًا. & rdquo

أعيد نشرها بإذن من STAT. ظهر هذا المقال في الأصل في 11 يونيو 2018


المواد والأساليب

فحوصات تلف الحمض النووي

من أجل تقييم DSBs DNA في الخلايا السرطانية ، استخدمنا مجموعة متنوعة من المقايسات التي تشمل γH2AX الكشف 20 ، والتصوير الحي لبؤر 53BP1 من خلال استخدام مراسل 53BP1-mCherry 21 ، وفحص المذنب 22. اطلع على مزيد من التفاصيل في المعلومات التكميلية ، البيانات S1.

تقييم تسرب السيتوكروم ج

تم تقييم تسرب السيتوكروم ج من الميتوكوندريا عن طريق تلطيخ التألق المناعي وتحليل البقعة الغربية للمحللات المجزأة إلى فصائل السيتوبلازم والميتوكوندريا.

خروج المغلوب الجيني CRISPR / Cas9 بوساطة

تم تنفيذ الضربات القاضية للجينات في العديد من الخلايا السرطانية وفقًا للطرق المنشورة باستخدام نواقل أودعها الدكتور Feng Zhang من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا والأدوات عبر الإنترنت التي طورها نفس المختبر 53،54.

التجارب على الحيوانات

تم إجراء جميع التجارب على الحيوانات في حوض الأحياء المائية بجامعة ديوك باتباع البروتوكولات المعتمدة من قبل لجنة استخدام ورعاية الحيوانات المؤسسية بجامعة ديوك.

عينات الورم المأخوذة من المريض

تم إجراء تحليل لمستويات pATM والعوامل الجزيئية الأخرى باستخدام عينات ما قبل المعالجة التي تم الحصول عليها من المرضى في مستشفى شنغهاي العام بموافقة لجنة الأخلاقيات الطبية بالمستشفى.

يرجى الرجوع إلى المعلومات التكميلية ، البيانات S1 للحصول على تفاصيل إضافية حول المواد والطرق.


& # 039 تدمير & # 039 مشغلات قد تكون محشورة في الخلايا السرطانية ، كما يقول علماء الوراثة UF

يقول علماء جامعة فلوريدا الذين كتبوا في عدد حديث من خلية التطور ، إن الخلايا السرطانية التي تعيش في الشعر المتقاطع للإشعاع أو العلاج الكيميائي قد تكون قادرة على الهروب من الموت لأن آليات التدمير الذاتي الخاصة بها معطلة. اكتشف العلماء الذين يدرسون خلايا ذبابة الفاكهة أن التغييرات الطفيفة في سقالات البروتين التي تدعم الجينات "حصادة" و "مخفية" - التي سميت على نحو مناسب لأدوارها في تحفيز موت الخلايا - تجعل الخلايا مقاومة بشكل طبيعي للأشعة السينية أثناء التطور المبكر.

قال لي تشو ، دكتوراه ، أستاذ مشارك في علم الوراثة الجزيئية وعلم الأحياء الدقيقة في كلية الطب UF: "اتضح أن قطعة من الحمض النووي اللازمة للتوسط في عملية موت الخلايا هذه محجوبة". "عندما يتم حظرها ، لا تموت الخلايا ، حتى عندما تتعرض لجرعات كبيرة من الإشعاع. قد يكون هذا ما يحدث في بعض الخلايا السرطانية المقاومة. لا يمكن تحفيز الجينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج لتسبب موت الخلايا. "

قد تكون الدراسة هي الأولى التي تربط الاستماتة ، وهي العملية التي تحركها الجينات والتي تؤدي إلى التدمير الضروري للخلايا القديمة أو التالفة أو المصابة ، مع علم التخلق - دراسة كيفية تغير وظيفة الجينات حتى عندما لا تتغير الجينات نفسها.

يعتقد العلماء أن العيوب في تنظيم موت الخلايا قد تكون مسؤولة عن تكوين الورم وانتشار السرطان ، لأن الخلايا تهرب من الضمانات التي عادة ما تنظف الخلايا الخبيثة.

في تجاربهم ، وجد باحثو UF موقع تسلسل الحمض النووي المعروف بتحفيز الحاصد والمختبئ والجينات الأخرى المرتبطة بموت الخلايا في ذباب الفاكهة. توجد جينات مماثلة في البشر.

من خلال مراقبة مستويات نشاط الجينات والتغيرات في الكروماتين - بكرات البروتين التي تلتف حولها الجينات - تمكن الباحثون من اكتشاف العوامل التي جعلت الخلايا مقاومة للإشعاع.

لاحظ العلماء لأول مرة تغييرات جذرية في الحساسية للإشعاع في تطوير خلايا ذبابة الفاكهة في منتصف السبعينيات. وبالمثل ، يحدث تحول حساس للمقاومة عند الأشخاص أثناء نمو خلايا الدماغ ، والتي تكون حساسة للغاية للإشعاع في مراحل تكوينها ولكنها تكون أكثر ديمومة بمجرد نموها إلى خلايا عصبية بالغة.

ومع ذلك ، لم يتم اكتشاف الأسباب الخلوية والجزيئية للتحولات. تشير أحدث النتائج إلى أنه مثل خلايا ذبابة الفاكهة ، قد تتمتع الخلايا السرطانية بدرجة من الحماية اللاجينية من العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي.

قال تشو ، المنتسب إلى مركز UF Shands للسرطان ومعهد UF Genetics: "نحن نتحدث عن قطعة من الحمض النووي تكون حساسة للغاية عند فتحها ، لكن تعديل هيكلها الداعم تسبب في تكثيفها". إذا عكسنا هذا وفتحنا البنية الداعمة للحمض النووي ، يمكننا أن نجعل الخلايا حساسة للإشعاع مرة أخرى. يمكن أن يؤدي التحكم في آلية الحجب وإلغاء الانسداد لجعل الخلايا حساسة إلى علاج أفضل للسرطان ".

يمكن تصور أن بعض الأدوية التي تفتح مناطق "محسّنة" لجينات موت الخلايا في الخلايا السرطانية يمكن أن تحسن فعالية علاجات السرطان.

قالت كريستين وايت ، الأستاذة المساعدة في طب الأمراض الجلدية في كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى ماساتشوستس العام ، "اتخذ العلماء نهجًا مختلفًا للنظر في مناطق الجينوم المهمة لموت الخلايا الناجم عن تلف الحمض النووي". لا تشارك في البحث. "أحد الجوانب الأكثر إثارة للاهتمام في هذا العمل هو اكتشاف أن التغييرات في بنية الكروماتين تنظم التعبير عن الجينات المهمة في هذه الوفاة ، وأن هذا التنظيم يمكن أن يمتد لمسافات طويلة في الجينوم.

وقالت: "يظهر البحث أنه لا يزال هناك الكثير لنتعلمه عن موت الخلايا الناجم عن تلف الحمض النووي". "نحن بحاجة إلى فهم جميع جوانب هذا إذا أردنا تحسين علاج السرطان. يشير هذا العمل إلى أننا بحاجة إلى النظر بجدية أكبر في الإنزيمات المعدلة للكروماتين كأهداف جديدة لتغيير استجابة الخلايا السرطانية للإشعاع ".


الطفرات الجينية: الأسباب والأمثلة والأنواع

تم تقديم المصطلح & # 8216mutation & # 8217 بواسطة Hugo De Vries ، عالم نباتات هولندي وأعيد اكتشافه أيضًا لقوانين الوراثة Mendel & # 8217s.

الطفرة هي تغيير وراثي مفاجئ في التكوين الجيني للكائن الحي. الطفرة نوعان من الطفرات الجينية أو الطفرات النقطية والطفرات الصبغية.

تشمل الطفرات الجينية تغييرات في بنية أو تكوين الجينات بينما الطفرات الصبغية أو الانحرافات الصبغية تتضمن تغييرات في بنية أو عدد الكروموسومات التي تم إجراء مناقشات حولها في الفقرات السابقة.

نظرًا لأن الجين يتكون من أجزاء قليلة من الحمض النووي ، فإن الطفرات الجينية تشمل تغييرات في عدد أو ترتيب النيوكليوتيدات. وهكذا ، فإن الطفرات الجينية تغير أو تعدل تعبيرات جين معين. فقر الدم المنجلي ونقص الكلوروفيل في النباتات والمهق (فقدان الصباغ) ناتجة عن طفرات جينية. تُعرف الطفرات التي تحدث بشكل طبيعي باسم الطفرات التلقائية. في عام 1910 ، عثر مورغان على عدد قليل من ذبابة الفاكهة البيضاء العينين في مجموعة لا تحتوي على ذبابة الفاكهة ذات العين الحمراء # 8211. في ذبابة الفاكهة ، نشأت العديد من الأشكال المتحولة مثل العين البيضاء والجسم الأسود والأجنحة الأثرية من خلال طفرات عفوية.

تُعرف الطفرات التي تسببها العوامل المسببة للطفرات مثل الأشعة السينية والأشعة فوق البنفسجية وغاز الخردل والفورمالديهايد والكافيين والفينول وما إلى ذلك بالطفرات المستحثة. على عكس الطفرات العفوية ، فإن تواتر الطفرات المستحثة مرتفع.

أسباب الطفرات الجينية:

نظرًا لأن الطفرات الجينية أو الطفرات النقطية تنطوي على تغييرات في عدد النيوكليوتيدات في جزء من الحمض النووي أو الكسترون ، فإنه يُعرف باسم طفرات تحول الإطار. Addition or insertion of one or more nucleotides or deletion of one or more nucleotides changes the sequence of amino acids during protein synthesis. If a nucleotide pair (= nitrogenous base pair) is substituted (substitution mutations) by another pair it will also produce gene mutations.

These substitutions are caused either as:

In transition, a purine is replaced by another purine and a pyrimidine is replaced by another pyrimidine i.e., A = T is replaced by G = C or vice-versa. In trans version, a purine is replaced by a pyrimidine or a pyrimidine by a purine, i.e., C = G is replaced by G = C or A = I is replaced by T = A.

Examples of Gene Mutations:

The earliest record of gene mutations dates back to 1791, when Seth Wright observed a lamb with unusually short legs in his flock of sheep. This short legged or Ancon sheep could not gel over the low stone fence and damage the crop in the nearby fields. Wright thought that it would be worthwhile to have a whole flock of these short legged sheep for this reason.

In the successive generations, this character was transferred and a line was developed where all sheep had short legs. This trait resulted from a recessive mutation and the short legged individuals were homozygous recessive. This gene mutation was discovered at a time when the science of genetics did not even have its birth.

The scientific study of mutations started in 1910, when T.H. Morgan started his work on fruitfully, Drosophila melanogaster, and reported white eyed male individuals among normal red eyed females. Later it was found that the gene for this character was found on sex chromosome.

The human blood disease sickle cell anemia is another example of point mutation. It is caused due to abnormal haemoglobin S which is an insufficient oxygen carrier. It has been observed that the abnormal haemoglobin differs from the normal one only in its two P polypeptide chains (haemoglobin 2 alpha and 2 beta chains) which contain amino acid valine instead of glutamic acid at the position sixth.

Minor change involving two nucleotides in DNA brings substitution in amino acid and thus producing profound change preventing synthesis of normal haemoglobin. Thalassemia, Phenyl ketonuria, alcaptonuria and many other human diseases are caused by simple base substitution in the nucleotide that prevents synthesis of normal protein. Gene mutations although cause minute change in the base pairing, its impact is largely felt by the organisms bearing such mutant gene.

Types of Mutations:

Generally mutations are harmful or deleterious and do not produce visible effects. Less than 20% mutations are lethal. The mutant genes when present in homozygous condition cause death of the organism. Mutant genes are mostly recessive to the normal gene. These genes produce their effects only in homozygous condition hence remain undetected for a period of time. It means that the mutation rate is actually much higher than the frequency of visible or detectable mutations.

(i) Forward and Reverse Mutations:

A mutation from wild type (original type) to a new type is known as forward mutation. The mutated gene may mutate back to the wild type. It is known as reverse mutation.

(ii) Somatic and Gametic Mutations:

Mutations occurring in somatic or non-reproductive cells are called somatic mutations, these are not heritable and are lost with ‘he death of the mutant organism. Mutations occurring in germ cells or gametes produce gametic mutations which are heritable.

(iii) Spontaneous and Induced Mutations.

Spontaneous mutations occur in natural conditions and have a very low frequency. Under experimental or artificial conditions induced mutations are caused. Any physical or chemical agent which introduces mutation in an organism is a mutagen or mutagenic agent. H.J. Muller (1927) induced mutations in Drosophila by X-rays and observed that the frequency of mutations is directly proportional to the amount of X-ray.

Role of Mutation in Evolution:

Hugo De Vries (1901) of Netherland propounded the mutation theory of evolution. According to him new species evolve from earlier species, not by natural selection and accumulation of small, continuous variations through generations, but by sudden heritable changes in the characteristics of the individuals. Later, the mutation theory was widely criticized on the point that “new species arose only by mutation”.

At present mutations are considered to be raw material for evolution. Other forces of evolution like natural selection, isolation, genetic drift etc. operate on mutations to bring divergence in the naturally inter breeding populations. Though, majority of mutations are harmful or disadvantageous to their possessors, but some may be harmless and a few advantageous.

Usefulness of Mutation:

Methods for inducing mutations are being widely used all over the world in the improvement of crop plants including food, fodder, horticulture, medicinal or industrial commodity plants. This is done with the help of some mutagens such as some chemicals and radiations. Nitrous oxide, ethylene, colchicine, mustard gas etc. are used as chemical mutagens.

Irradiations by X-rays, gamma rays etc. are also used to induce mutations. Many high yielding, high protein and high vitamin containing crops have been developed by irradiation. Sugar contents of sugarcane, oil contents of oil seed, fibre contents of many fibre yielding plants have been improved with the help of artificial mutation. Some insect pests are sterilized through artificial mutation which is an important attempt towards pest control.

(ii) In Animal Breeding:

Breeding of useful animals through mutation may lead to more healthy and disease resistant animal varieties. However, induced mutants have rarely been tried for this purpose although a number of mutant varieties of animals have also been found beneficial.

Short legged Acorn breed of sheep described in the earlier paragraph belongs lo this category. Now certain mutant varieties of cattle, horses, pigeon and cats have been selected and interbred to maintain their races. Some new breeds of sheep have been developed in U.S.A., Australia and New Zealand.

(iii) In Microorganisms:

It is easy to induce mutations in microorganisms like bread mould- Neurospora (a unicellular fungus) and intestinal bacterium Escherichia coli than the higher plants and animals. Haploid micro organisms have just one copy of each gene. In them, each and every mutation is expressed in the same generation and thus easy to locate mutation. Development of better varieties of yeast, Penicillium and some other microorganisms may increase commercial production of alcohol, antibiotics, acids and solvents.


Novel Treatment Causes Cancer to Self-Destruct Without Affecting Healthy Cells

This image depicts the structure of the BAX protein (purple). The activator compound BTSA1 (orange) has bound to the active site of BAX (green), changing the shape of the BAX molecule at several points (shown in yellow, magenta and cyan). BAX, once in its final activated form, can home in on mitochondria and puncture their outer membranes, triggering apoptosis (cell death).

This image depicts the structure of the BAX protein (purple). The activator compound BTSA1 (orange) has bound to the active site of BAX (green), changing the shape of the BAX molecule at several points (shown in yellow, magenta and cyan). BAX, once in its final activated form, can home in on mitochondria and puncture their outer membranes, triggering apoptosis (cell death).

Newswise — October 9, 2017&mdashBRONX, NY&mdashScientists at Albert Einstein College of Medicine have discovered the first compound that directly makes cancer cells commit suicide while sparing healthy cells. The new treatment approach, described in today&rsquos issue of الخلايا السرطانية, was directed against acute myeloid leukemia (AML) cells but may also have potential for attacking other types of cancers.

"We&rsquore hopeful that the targeted compounds we&rsquore developing will prove more effective than current anti-cancer therapies by directly causing cancer cells to self-destruct," says Evripidis Gavathiotis, Ph.D., associate professor of biochemistry and of medicine and senior author of the study. "Ideally, our compounds would be combined with other treatments to kill cancer cells faster and more efficiently&mdashand with fewer adverse effects, which are an all-too-common problem with standard chemotherapies."

AML accounts for nearly one-third of all new leukemia cases and kills more than 10,000 Americans each year. The survival rate for patients has remained at about 30 percent for several decades, so better treatments are urgently needed.

The newly discovered compound combats cancer by triggering apoptosis&mdashan important process that rids the body of unwanted or malfunctioning cells. Apoptosis trims excess tissue during embryonic development, for example, and some chemotherapy drugs indirectly induce apoptosis by damaging DNA in cancer cells.

Apoptosis occurs when BAX&mdashthe &ldquoexecutioner protein&rdquo in cells&mdashis activated by &ldquopro-apoptotic&rdquo proteins in the cell. Once activated, BAX molecules home in on and punch lethal holes in mitochondria, the parts of cells that produce energy. But all too often, cancer cells manage to prevent BAX from killing them. They ensure their survival by producing copious amounts of &ldquoanti-apoptotic&rdquo proteins that suppress BAX and the proteins that activate it.

"Our novel compound revives suppressed BAX molecules in cancer cells by binding with high affinity to BAX&rsquos activation site," says Dr. Gavathiotis. "BAX can then swing into action, killing cancer cells while leaving healthy cells unscathed."

Dr. Gavathiotis was the lead author of a 2008 paper in طبيعة سجية that first described the structure and shape of BAX&rsquos activation site. He has since looked for small molecules that can activate BAX strongly enough to overcome cancer cells&rsquo resistance to apoptosis. His team initially used computers to screen more than one million compounds to reveal those with BAX-binding potential. The most promising 500 compounds&mdashmany of them newly synthesized by Dr. Gavathiotis&rsquo team&mdashwere then evaluated in the laboratory.

"A compound dubbed BTSA1 (short for BAX Trigger Site Activator 1) proved to be the most potent BAX activator, causing rapid and extensive apoptosis when added to several different human AML cell lines,&rdquo says lead author Denis Reyna, M.S., a doctoral student in Dr. Gavathiotis&rsquo lab. The researchers next tested BTSA1 in blood samples from patients with high-risk AML. Strikingly, BTSA1 induced apoptosis in the patients&rsquo AML cells but did not affect patients&rsquo healthy blood-forming stem cells.

Finally, the researchers generated animal models of AML by grafting human AML cells into mice. BTSA1 was given to half the AML mice while the other half served as controls. On average, the BTSA1-treated mice survived significantly longer (55 days) than the control mice (40 days), with 43 percent of BTSA1-treated AML mice alive after 60 days and showing no signs of AML.

Importantly, the mice treated with BTSA1 showed no evidence of toxicity. &ldquoBTSA1 activates BAX and causes apoptosis in AML cells while sparing healthy cells and tissues&mdashprobably because the cancer cells are primed for apoptosis,&rdquo says Dr. Gavathiotis. He notes that his study found that AML cells from patients contained significantly higher BAX levels compared with normal blood cells from healthy people. "With more BAX available in AML cells," he explained, "even low BTSA1 doses will trigger enough BAX activation to cause apoptotic death, while sparing healthy cells that contain low levels of BAX or none at all."

Plans call for Dr. Gavathiotis and his team to see whether BTSA1 will show similar effectiveness when tested on animal models of other types of cancer.

The paper, "Direct activation of BAX by BTSA1 overcomes apoptosis resistance in acute myeloid leukemia," was published October 9 in الخلايا السرطانية. In addition to Dr. Gavathiotis and Mr. Reyna, other Einstein researchers involved in the study were Thomas P. Garner, Ph.D., Andrea Lopez, M.S., Felix Kopp, Ph.D., Gaurav S. Choudhary, Ph.D., Ashwin Sridharan, M.D., Swathi-Rao Narayanagari, M.S., Kelly Mitchell, M.S., Baoxia Dong, Ph.D., Boris A. Bartholdy, Ph.D., Amit Verma, MB.B.S., and Ulrich Steidl, M.D., Ph.D.

Funding for this research was provided by the National Cancer Institute (NCI), part of the National Institutes of Health (R01CA178394), and awards from the Sidney Kimmel Foundation for Cancer Research, the Gabrielle&rsquos Angels Foundation for Cancer Research, and the Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance. Partial support was also provided by the Albert Einstein Cancer Center, which is funded by the NCI (P30CA013330).


Apoptosis and Organ Transplants

It turns out that cells in these sites differ from the other cells of the body in that they express high levels of FasL في كل الأوقات. Thus antigen-reactive T cells, which express فاس, would be killed when they enter these sites. (This is the reverse of the mechanism described above.)

This finding raises the possibility of a new way of preventing graft rejection.

If at least some of the cells on a transplanted kidney, liver, heart, etc. could be made to express high levels of FasL, that might protect the graft from attack by the T cells of the host's cell-mediated immune system. If so, then the present need for treatment with immunosuppressive drugs for the rest of the transplant recipient's life would be reduced or eliminated.

So far, the results in animal experiments have been mixed. Allografts engineered to express FasL have shown increased survival for kidneys but not for hearts or islets of Langerhans.


شاهد الفيديو: Artificial Religious Experiences التجارب الدينية الاصطناعية (ديسمبر 2022).